1.辉瑞疫苗的有效性持续时间
最近关于辉瑞疫苗有效性维持时间的争议很多。辉瑞多次提出疫苗随着时间有效性已经下降，需要使用增强针。这个问题我们之前也讨论过，其实现在在普通人群中推广增强针真的没有太多证据。 但在周三，辉瑞上传了三期临床试验跟踪6个月的数据，提到接种后6个月免疫力下降。然后在财报发布会上也提供了打了第三针后中和抗体滴度大幅增加的数据。这让第三针的话题更加热闹。 那么这些数据到底是怎么样的，真的说明需要第三针了吗？ 首先说辉瑞的三期临床试验结果，这是把后来12-15岁的人也加上的，但主要还是16岁以上的44000多人的数据。紧急使用授权的时候是一半的人跟踪了2个月，这个有效性95%。 随着时间的推移，越来越的人都可以打疫苗了，所以这个试验还处于双盲有对照的人越来越少，但一直在持续跟踪。所以这个试验我们要注意有效性与安全性的人数会有差异，随着双盲的人越来越少，可以计算有效性的人越来越少，但安全性的跟踪不受这个影响。 整个试验到现在一半的人跟踪超过6个月了。不过要注意，现在试验双盲已经结束了，也就是说没有对照组了，所以以后不能再靠这个人群计算有效性。 安全性数据很重要但实际上没有变化，所以我们就不提了，关键是有效性，特别是有效性是否随时间有变化。 这个试验里51%的人有4-6个月的跟踪是在双盲下的，也就是说计算有效性的上线在6个月，6个月以上还在双盲的疫苗组与安慰剂组分别只有8%和6%的人，明显没法计算了，所以有效性计算上线是6个月，而且越往后，人数越少，误差范围也会变大。 从第二针后7天开始到整个上线是91.5。如果看到两个月，有效性是96.2，2-4个月是90.1，4-6个月是83.7。这也是为什么新闻上有说有效性每两个月下降6%。 但我个人认为这样解读是有问题的。首先，随着跟踪时间延长，接种者也会遇到越来越多的突变株。像申请EUA时，连Alpha株都没有，但到后来，beta，gamma这些都出来了。面对更多的突变株，疫苗的起始有效性就未必是96.2%。其次，随着时间推移，能用来计算有效性的人数也是大幅下降的，4-6个月的时候，只有一半的人了，这样误差也大了。 所以很难说真是两个月降6%，还是实际上没太大差别。另外，防重症的作用还是97%，难道一个防整体疾病80%的疫苗就成了有效性不足的疫苗了吗？
2.能通过中和抗体来预测保护力吗？ 再来说怎么预测疫苗有效性的问题。现在很多人认为我们只要知道中和抗体滴度就能知道有效性。这也是为什么现在辉瑞推第三针经常拿出抗体下降，然后很多人感到有道理的原因。这个观点我是不赞同的。中和抗体确实有保护作用，而中和抗体滴度高低与疫苗有效性也非常可能高度相关。但我们现在离用中和抗体滴度来预测保护力还差很远。 预测有效性其实包括了两种预测，一是我知道一个疫苗诱发的中和抗体滴度对应这个疫苗的有效性，比如我们说mRNA疫苗打完两针，中和抗体滴度是康复者血清3-4倍，我们能不能预测出它的有效性是95%。二是如果我知道我体内现在中和抗体滴度是多少，能不能预测出我现在受到多少保护。比如我打了有效性95%的疫苗，但我现在体内中和抗体滴度只有高峰时的10%了，或者相比其它人，我的抗体因为各种原因只有别人的10%，我受到的保护是多少，是不是95%？ 我们现在其实是没法这样根据中和抗体滴度做预测的，我们可以说一个疫苗接种后诱发了比较高的中和抗体，这个疫苗可能保护作用比较好，一个人体内中和抗体滴度比较高，这个人受到的保护可能比较高，但是是没法对应到具体是多少的。而且这些相关性还是以群体为基础的，更没法专门说某个个体。 有两个数据可以参考一下，一个是来自辉瑞的三期临床试验，接种第一针后11天到第二针前，这个时候中和抗体是基本测不出来的，但有效性是多少？91.7%，非常高。一针后的有效性因为人数少，一般误差比较大。但普遍的是我们可以看到一定的有效性。那么这个有效性是怎么来的？很可能是中和抗体以外的免疫反应。这也导致光看中和抗体滴度不一定能准确预测有效性。 然后这周NEJM上也有一篇文章，是看了15000名接种完疫苗的以色列医务人员里的突破感染病例。总共就20多例突破感染，比例远低于当时以色列的背景感染率，可见疫苗保护作用可能非常好。 然后这个研究为突破感染配上没感染的对照，标准是年龄身体健康指标类似。最后发现相对没感染的对照，感染前的中和抗体滴度在突破性感染病例里稍微低一些。那这个显示中和抗体滴度可能确实和保护作用有相关性。但要注意，二者的范围是有重合的，所以对个体来说也没法用来预测。另外相关性更好的其实是刚打完疫苗后的峰值中和抗体。为什么？很可能因为那个与疫苗诱发的整体免疫反应相关，所以与防止突破性感染的相关性更好。但一样有范围重合，所以还是很难用到个体预测。 另外这些医务人员都是年轻健康人为主，峰值中和抗体本身都属于比较高的水平。所以我们更没法据此说低于多少你就有突破感染风险，而高于多少就安全。只能不断积累类似研究，在群体上找出一个合适的目标范围，而不是用于个体测试。 因为有这样的复杂性，所以我很反对现在那些拿中和抗体下降就说有效性不行，要打增强针的做法。也不同意一些人说打完疫苗，测中和抗体就知道保护力多少。
