O nome artístico ele ganhou devido ao costume de quando criança brincar em um rio. Seu primeiro instrumento foi a gaita, que aprendeu a tocar aos 13 anos, tocava nas esquinas por trocados e comida junto com um amigo.
Enquanto ainda jovem, viu Charley Patton e Son House tocarem, Son House inclusive foi uma grande influência, ele mostrou a Muddy como tocar guitarra slide com uma garrafa de vidro, o que o levou a trocar de instrumento aos 17 anos.
Na Chicago de 1947, um polonês imigrante e proprietário do bar Leonard Chess contrata músicos de blues. Entre eles está o guitarrista Muddy Waters e o gaitista Little Walter. O sucesso de Waters e Walter os levam até o gerente de estrelas como Etta James, Howlin' Wolf, Chuck Berry entre outros.
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