Bispo de Alexandria de 312 a 328, desde o início lutou contra o cisma dos melizianos de Licopoli, que eclodiu na época da perseguição de seu predecessor, Pedro I de Alexandria (m. 311).
Os melizianos são os seguidores do movimento religioso que leva o nome de Melécio (lat. Meletius), bispo da cidade egípcia de Licopoli, que morreu por volta de 326; devido à sua concepção rigorosa da Igreja. Na época do primeiro concílio ecumênico de Nicéia (325), esse cisma envolveu quase metade dos bispos que legalmente dependiam de Alexandre, e padres e diáconos da Alexandria. O cânon 6 de Nicéia reafirmou as prerrogativas da Sede Episcopal alexandrina sobre o Egito propriamente dito, sobre Tebaida, Líbia e Pentápolis. Mas a situação não parece ter mudado muito até a morte de Alexandre, ocorrida em 17 de abril de 328.
Nesse contexto, começa a crise ariana. De fato, por volta de 318 Alexandre se viu enfrentando a oposição de um partido ideológico, formado em sua igreja através do trabalho de um de seus Sacerdotes mais influentes, Ario, a quem havia confiado a paróquia de Baukalis.
Após um período de discussões e encontros em ritmo de debates, o bispo reuniu um sínodo de cem bispos que, em 319, excomungou Ário junto com outros cinco padres, seis diáconos e dois bispos. A carta encíclica Henos somatos, enviada por Alexandre «aos queridos e venerados co-liturgistas da Igreja Católica, que estão em todos os lugares», pós-sínodo, reage contra a interferência de Eusébio de Nicomédia e outros bispos orientais no assunto ariano.
Estes haviam oferecido o seu apoio aos excomungados de Alexandria. O próprio Ario relata o motivo do conflito em sua carta a Eusébio. Falando de Alexandre afirma: «ele nos expulsou da cidade, porque não falamos como ele fala na declaração pública onde diz: Sempre Deus, sempre Filho. Juntos Pai, Juntos Filho». É difícil entender a razão exata do escândalo Ario.
Alexandre, sem dúvida, insistiu na eternidade da geração divina do Filho e em sua unidade substancial, como evidenciado por outra carta dogmática sua, enviada por ele ao seu correspondente Alexandre de Tessalônica, em 324.
É certo também que Ario reagiu confirmando plenamente suas teses cristológicas, conhecidas particularmente pelos extratos de sua Thalia: um pequeno tratado que escreveu na mesma cidade de Alexandria antes de seu exílio, e que marcou uma inovação literal e doutrinária no seio do debate entre os partidos de teólogos alexandrinos, onde Alexandre interveio formulando a sua doutrina do Filho de Deus.
A excessiva originalidade das teses arianas não lhes deu crédito junto aos bispos orientais, que, no entanto, protegeram Ario. Mas Alexandre conseguiu fazer triunfar as suas ideias no sínodo de Antioquia em 324 e, posteriormente, no Concílio de Nicéia em 325. A fórmula da fé nicena ofereceu detalhes suscetíveis de controvérsia, anti ariana, que devem ser entendidos de acordo com a teologia de Alexandre, ainda que nunca usasse a palavra homoousios.
