È nato e cresciuto nel rione Prati di Roma, dove ha frequentato il Liceo Artistico.
Il suo debutto a teatro arriva con La nostra città, diretto da Stefano Molinari.
Esordisce al cinema nel 1997, con Fuochi d'artificio di Leonardo Pieraccioni. Da lì i primi ruoli cinematografici importanti con Gabriele Muccino, Marco Risi e Bernardo Bertolucci.
Santamaria ha girato diversi film ambientati a Roma come Romanzo criminale di Michele Placido, incentrato sulle vicende della Banda della Magliana, L'Ultimo Bacio di Muccino e nel 2016 è il protagonista di Lo chiamavano Jeeg Robot, il primo film riconducibile al genere supereroistico italiano acclamato dalla critica dove appare una Roma dark che spazia da Ponte Sant'Angelo a Torbellamonaca.
