En el sentido amplio de la palabra la oncología clínica surgió cuando cirujanos, hematólogos y radioterapeutas empezaron a administrar venenos y hormonas para controlar malignidades. Posiblemente el primer reto propio de la oncología clínica fue encontrar un citotóxico que redujera el tamaño del tumor, aprender a administrarlo con la frecuencia necesaria, a la dosis máxima tolerada, sin matar al paciente.
Poco después, Larry Einhorn, Gianni Bonnadonna, Bernie Fisher y Vincent DeVita encontraron que la combinación de venenos podía aumentar la tasa de respuesta, e incluso curar algunos cánceres avanzados. En ese momento el reto, además de no matar al paciente por la acumulación de toxicidades, era distinguir entre lo real y lo deseado.
Surge entonces la herramienta más poderosa de la medicina clínica: el ensayo clínico prospectivo aleatorizado controlado. Con los ensayos clínicos se refina la oncología en enfermedad avanzada y fueron el pilar para la incorporación de terapia sistémica en las fases tempranas; primero en cánceres comunes como mama y colon y, posteriormente, extender su uso a prácticamente toda la oncología. Además de saber envenenar, nos tocó aprender sobre metodología de investigación, significancia estadística, sesgos, y a adjudicar la relativa importancia de la magnitud de beneficio.
A finales del siglo 20 se volvió aparente que no todos los cánceres que compartían sitio primario y apariencia histológica son iguales. El 30% de pacientes con cáncer de mama que no tenían receptores hormonales no respondían a terapia endocrina.
Los doctores Dennis Slamon y Brian Drucker se inventaron lo que hoy se llama terapia dirigida al atacar tirosinas kinasas que están sobreactivadas en algunos tumores HER2 positivo o con la presencia de la kinasa de fusión BCR/ABL. Para lograrlo, aplicaron técnicas de la década de 1980 como los anticuerpos monoclonales inventados por Kohler y Milstein, así como la comprensión del mecanismo de acción de las tirosina kinasas elucidadas por Tony Hunter.
En 2001 se culmina HGP o proyecto genoma humano con la primera secuenciación completa de ADN de un humano. Cada gen, cada exón, cada intrón, está en la mira. Es también en 2001 cuando Bob Weinberg y Douglas Hanahan nos dan el primer "plano" de las "características" del cáncer. Se formalizan conceptos claves de biología tumoral como "proliferación descontrolada", "inhibición de apoptosis", "inmortalidad replicativa", "angiogénesis", etc. La oncología se vuelve translacional. La célula tumoral se convierte en el campo de investigación.
Es consecuencia ineluctable del Proyecto Genoma Humano el desarrollo del primer catálogo de alteraciones genómicas recurrentes de los diferentes cánceres con el proyecto colaborativo internacional llamada Atlas Genómico del Cáncer (TCGA). Del TCGA se ratifica que un tipo de cáncer alberga varias sutipos moleculares que ya no se basan solo en su presentación clínica o hallazgos histológicos.
El reto del momento es identificar las mutaciones claves que "conducen" al fenotipo oncológico y separarlas de las "pasajeras" resultantes del proceso que dio origen al cáncer y que simplemente están ahí .
Entre tanto, se desarrollan nuevos inhibidores de tirosina kinasas, anticuerpos monoclonales, inhibidores de serina-treonina kinasas, conjugados anticuerpo droga, anticuerpos bi-específicos, nanobodies diseñados por los los complejos científico-tecnológicos que es big-pharma. Con la "letalidad sintética" se empieza a vislumbrar la posibilidad de tratar incluso a los tumores causados por inactivación de genes supresores de tumores. Como en el judo, se usa el defecto biológico para perfeccionar la destrucción tumoral. El armamentario cada vez mayor de medicamentos con mecanismos de acción y toxicidades diversos vuelven más compleja la oncología. El oncólogo se convierte en consumidor de biología molecular.
A ello se agrega que también se tiene que manejar la gran cantidad de información que se encuentra en la investigación de los 30.000 genes que tiene cada uno. Surgen conceptos de clasificación jerárquica, clusters, firmas genómicas. Además, toda esa complejidad de la célula tumoral individual no solo se circunscribe a su ADN. Existe también complejidad, epigenética, transcripciónal, translacional. Surge la epigenómica, transcriptómica, proteómica. Las interacciones entre los diferentes actores cesa de ser lineal. La acción A no siempre genera la respuesta B. El disciplina empieza a nutrirse de ciencia de datos, big-data, redes neurales, árboles de decisión, e inteligencia artificial.
Esta complejidad biológica cobra un alto precio. Los amados ensayos clínicos de miles de pacientes se van volviendo casi imposibles. Cada vez es más difícil desarrollar estudios robustos con decenas de moléculas para nosologías que se fragmentan. La relativamente certidumbre que se adquiría con los ensayos clínicos controlados se ve amenazada por la adopción de diseños pragmáticos con desenlaces que no siempre capturan el ideal para el paciente y la sociedad. El oncólogo tiene que aprender a aceptar certidumbres intermedias inestables que se pueden reversar en cualquier momento. Algo así como operar con certidumbre disfuncional.
Ya en pleno siglo 21, Jim Allison y Tasuko Honjo nos recuerdan que el cáncer es un sistema en donde la célula tumoral es el mal actor en un huésped que lo permite. Con bloqueadores de retenes inmunológicos se abre la compuerta de la activación inmunológica contra los tumores. Se encuentran resultados iniciales espectaculares con curación de una proporción importante de melanomas y cánceres de pulmón metastásicos. También se observan resultados menos espectaculares en otros tumores que van incorporándose a la ya casi infinita lista de indicaciones de estos agentes. Súbitamente, las mutaciones "pasajeras" se vuelven importantes pues potencialmente permiten diferenciar a la célula tumoral de las normales, marcándolas para la destrucción inmunológica. Se vuelven cotidianos conceptos como TMB, "reparación de desajustes de ADN", "MSI", y "molecular tumor boards". Los retos para la disciplina se expande para incluir: el reconocimiento de los determinantes de respuesta, de resistencia a la inmunoterapia, así como en volver caliente a los tumores fríos. El oncólogo se vuelve inmunólogo.
El complejo científico tecnológico entra a la fase de diseño celular con la manipulación ex-vivo de los linfocitos T para construir una inmunidad celular turbo-cargada capaz de reconocer epítopes tumorales específicos que sirven para identificar y destruir células tumorales residuales. Estas células, verdaderas quimeras que incluyen receptores creados con ingeniería genética ya son realidad para unos pocos. Con las CAR-T, nos tenemos que familiarizar con "síndromes citoquínicos" y toxicidades neurológicas previamente raras. Hoy los linfocitos los pone el paciente, pero el futuro permitirá la creación de bancos de linfocitos que se podrán pedir por Amazon CAR, con el diseño correcto para el antígeno apropiado, y con las características necesarias para el tumor en cuestión.
Mientras tanto, la secuenciación de todo el genoma que fue un hito hace 20 años, es ya una posibilidad real para pacientes seleccionados hoy, y será una necesidad rutinaria diaria en el futuro. No solo la secuencia de ADN, sino de todos los "-omics". Surgirá allí el reto de leer la combinatoria sinérgica, en la que los desenlaces son más que las sumas de las partes, utilizando conceptos de sistemas biológicos complejos que fácilmente aún no se han descubierto.
La lógica heurística simple dejará de dominar las decisiones no triviales, y el oncólogo va a tener que confiar en la ayuda de determinadores de decisiones que ni él, ni nadie entiende, con propuestas terapéuticas incluso anti-intuitivas individualizadas, no escrutables por estudios fase III, fase II, incluso fase I. Cada paciente complejo será un "first in-human" trial. Ya no se evaluará la eficacia de la intervención, sino la eficacia de la metaintervención: la eficacia de la plataforma de decisión que generó la intervención. El oncólogo será un espectador del Universo, magnífico, elegante y complejo. Y usuario de las creaciones de la inteligencia hecha biología.
Estamos en un maravilloso viaje hacia la conquista de lo que Mukherjee denomina el "Emperador de todos los males". Tenemos palco. Somos afortunados de vivir este momento de transición febril por todos estos procesos. Los retos técnicos de elegir el medicamento, manejo de toxicidades, sopesar la evidencia, identificar determinantes biológicos complejos, ensillar el sistema inmune, aprovechar las oportunidades que abren las kinasas indisciplinadas, construir las células que se necesitan, y desarrollar sistemas que aprendan de sí mismos para mejorar las decisiones son todos aspectos implican una dedicación especial que va a requerir que cada oncólogo sea cada vez experto más profundo de un ámbito más estrecho. Es inevitable la superespecialización a medida que se expande este horizonte.
También es inevitable que el trabajo en equipo será cada vez más importante con miembros de toda índole: clínica, data-scientist, biólogos, cell-designers, drug-designers, algunos que hoy no existen. Todo ello es muy hermoso; pero una cosa no cambiará durante todo el proceso, y el oncólogo no debe olvidarlo nunca: detrás de cada uno de estos retos está tu paciente que espera lo que esperó siempre de ti: que lo cures, lo mejores, o al menos lo cuides.
Ponencia de inauguración, evento BMS 15.07.2022, Cartagena
