W marcu 1673 wyruszył wraz z kilkunastoma współbraćmi do Indii. Dotarł tam we wrześniu. Zaczął uczyć się języka i rozpoczął pracę duszpasterską. Jan de Brito, jak wielu współbraci przed nim, był zwolennikiem tak zwanej inkulturacji. Jak tylko było możliwe, przystosowywał się do miejscowych zwyczajów, ubioru i tradycji.
Tereny misyjne, na których pracował były bardzo obszerne. „Przemierzanie tego rozległego terytorium bez dróg i mostów, pełnego bandytów i dzikiej zwierzyny, wymagało zarówno sił, jak i odwagi. Upał, brak wody, jednostajne i dziwne pożywienie to były inne trudności… Jako kaznodzieja wędrował niezmordowanie od wioski do wioski w poszukiwaniu dusz… Niejednokrotnie musiał gromadzić swoich katechumenów w leśnych gęstwinach, bo albo nie dysponował budynkiem, albo też zebranie się w miejscu kultu było niebezpieczne. "Moja misja jest tak rozległa – pisał – że gdy udaję się w jedne strony, inne są opuszczone, a gdy wołają mnie z dalekich miejscowości do jakiegoś chorego, to albo znajduję go już martwego, albo wyzdrowiałego" (...)
