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宜联生物是ADC赛道的后来者。公司2020年底才注册成立,致力于新一代抗ADC产品管线和研发平台的开发,20213月便获得了3.5亿元的A轮融资。

作为一家崭新的公司,宜联生物备受青睐的原因之一是其在ADC领域极具经验的专家型高管团队。从大分子、小分子、偶联技术到CMC,研发ADC 所需要的核心能力都能靠他们自己的团队解决。宜联生物CEO薛彤彤曾任科伦博泰的总经理,负责生物药和小分子产品的研发、商业化、以及国内外商务合作;COO肖亮曾任科伦博泰生物药物研发副总裁,负责大分子及抗体偶联药物研发和工艺开发;蔡家强自己则曾任科伦药物研究院副院长,还在默沙东英国研发中心工作了14年,在小分子和偶联技术开发方面有近30年的经验。更重要的是,他们对于ADC药物有自己的想法,理解现在是什么样子,知道想做成什么样子。宜联生物强调他们的战略布局是会聚焦在还没有公布临床数据的新靶点,另外即便是已经公布的靶点,也希望找出并解决之前没能解决的问题。

小分子的研发已经有上百年的历史,在很多的疾病上虽然从分子水平、细胞水平、致病机理上可行,但由于药代动力学、毒性等种种原因,成药性一直存在问题。从某种意义上来说,ADC药物一定程度解决了这些问题。  ADC就像一个有靶向性的前药,极大的拓展了不能成药小分子的可能性。

这两年ADC药物的发展则带来了更多新的启发,比如一些低活性的也可以产生作用,这些发现进一步拓宽了ADC的可能性。

目前的ADC正处在一个十字路口,未来可选的方向和可做的事情太多了。在蔡家强看来,ADC药物“巨大”的可能性给宜联生物这样的后来者以入局追赶的信心。

不仅是追赶者,国内ADC领头羊荣昌生物也看到了ADC身上更多的可能性,并尝试将其实现。

最初立项时荣昌生物对过往的ADC 药物进行了大量的分析和研究,探索早期技术的局限和可以改善的地方,房健民把目光定在抗体上。荣昌生物开始一系列药物筛选,把当时能找到的几乎所有的抗体与连接子和小分子进行组合,选择所有模型中最好的。房健民强调整个过程中并非“简单地拍拍脑袋”,而是在大量临床试验的积累下完成的。

一场场试验为荣昌生物提供数据支持的同时,也验证了更多可能。做出了很大的改进的维迪西妥单抗ADC在尿路上皮癌的优势渐渐显露。在最新公布的临床中,已针对HER2 阳性晚期尿路上皮癌取得了40%50% 的客观有效率。该适应证先后获得美国FDA和国家药监局授予的突破性疗法认定,上市申请也获CDE受理, 有望成为首个靶向HER2治疗尿路上皮癌的ADC药物。

今年8月,荣昌生物与西雅图基因达成开发和商业化维迪西妥单抗的全球独家许可协议,从西雅图基因获得的首付款及里程碑付款高达26亿美元,刷新了中国制药企业单品种海外授权交易的最高纪录。

研发上市高歌猛进的另一面,不可否认的是,市场对于ADC赛道“扎堆”的担忧也一直都在。

ADC会不会成为重蹈PD-1同质化的覆辙呢?在房健民看来,二者“并不一样”。他认为很多药物的结构和作用机制决定了不同产品做出差异性的难度很高,例如PD-1,但ADC产品中不一样的抗体、连接方式、小分子甚至不一样的组合方式都可能产生差异化的临床表现。
   
蔡家强也持相同的观点。ADC在一个分子选择上的不同都可能带来不一样变化,就以HER2靶点来说,有的产品对乳腺癌效果好,有的则对胃癌有效,或者在尿路上皮癌上优势明显,不同产品间很容易做出差异化,很难在市场上找到完全同质的竞争。

以第一三共的HER2 ADC药物DS-8201为例。拓扑异构酶抑制剂的选择让其兼顾安全性和疗效,在乳腺癌适应证上获得了极其亮眼的数据。根据今年9 月欧洲临床肿瘤内科学会上公布的最新数据, DS8201在头对头Ⅲ期临床中延长了3倍的中位无进展生存期,并将疾病进展或死亡风险显著降低72%,疾病控制率更是达到96.6%,几乎所有患者在一年后均存活。

没有药物能够满足所有的医疗需求。而ADC给过去不能成药或是成药效果不佳的靶点提供了一个全新机会。企业完全有可能找到有自己特色的发展方向和相应的空间。随着研发继续, 未来或许将会形成ADC药物的生态。当然,这也意味着ADC还有更长的路要走, 需更大的范围去探索,其中少不了会遇到很多失败,但是最终一定会有一部分脱颖而出。几乎可以肯定的是,唯有真正的创新和实力的企业才能穿越周期。