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肿瘤界100s肿瘤界100s S1E68：回顾点滴 收获成长 | 第一季圆满收官跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。开篇的音乐是不是有点不一样，没错，这就是我们第二季即将采用的新片头。2023年，4月14日，我们的节目上线了。在历史上，1982年4月14日是幽门螺杆菌被发现的日子。医学界对幽门螺杆菌的承认经历了漫长的时间。我们的节目也需要时间的检验，一晃3个月过去了。“肿瘤界100s”迎来了第一季收官。作为栏目主理人，我想借此机会回顾节目制作过程中的点滴收获。过去的一季中，我们围绕着专业科普的定位，探讨肿瘤学领域的前沿知识，搜集了各种资料展现话题的来龙去脉，让听众不但知道是什么，还知道是怎么来的。过去的一季中，我自己的知识库也是收获满满，知道了名字怪怪的Claudin18.2、ALK基因的故事、为什么CDK4和6中间没有5等等；也重新认识了过去司空见惯的肿瘤学基本概念，弄懂了微卫星不稳定；一些前沿资讯更是不在话下，从若干年前的ASCO小白，到今年做出ASCO2023特别篇的研究物语系列，嘚瑟之情溢于言表。我们的节目一开始叫做100秒，但后来越来越控制不住时间，从100秒变成了100秒+，甚至1000秒！每次录音过程中，那些英文专业术语就像拦路虎，经常奉献卡顿的节奏；专有名词我也是念了很多遍才能显得“专业”。即便如此，我们还是收到了热心读者的反馈，有的纠正读音错误，像ABL基因应该读成“able”就是听众朋友的教诲，在此一并表示感谢。除了听众朋友的反馈，友商的“剽窃”也算是对我们的一种变相认可，让我们不禁感慨：原来我们这档这么受欢迎啊！对了，我们的节目除了肿瘤界公众号，还__上线了专业播客平台小宇宙，以及苹果iOS的原生Podcast APP，您可以下载相应APP后搜索“肿瘤界100s”关注。我们会继续前行，期待在第二季再次相聚！第二季内容会包括表观遗传、弥漫大B细胞淋巴瘤、Treg细胞、BTK、内分泌治疗等，也期待您把感兴趣的话题留言给我们。最后我们也要感谢向阳教授、巴一、吴小华、陆劲松教授对节目的大力支持。让我们共同期待，下一个100s！本期100s就到这里了，我是李静，感谢您的收听，我们第二季见。2023-08-0203 min肿瘤界100s肿瘤界100s S1E67：EGFR的猫鼠大战跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。上个月底，有则贝达药业第三代EGFR-TKI新药——贝福替尼——审批不顺的传闻，导致股价当天跌去16.8%[1]，当然后来被证明这个不过审的传闻是乌龙；不过也有人认为国内的第三代EGFR-TKI市场竞争已经白热化了，再多一个贝福替尼也算不上雪中送炭。我们先放下贝福替尼的小道消息，来聊聊EGFR-TKI的发展。总体上EGFR的发展好像细菌与抗生素，魔高一尺道高一丈；从2009年易瑞沙被FDA批准，到目前第三代成为主流一线，耐药一直是悬在EGFR TKI头上的一把达摩克利斯之剑，如今第四代TKI也在路上，猫鼠大战似乎看不到尽头。那么这几代药物都有哪些异同？我们来简单的回顾一下。一代、二代EGFR TKI用于EGFR的"经典突变"。所谓经典突变就是EGFR外显子19缺失、或外显子21的L858R点突变。后者类似我们既往节目提到过的BRAF V600E突变，就是EGFR的外显子21区上的858号基因位点上，本该是编码亮氨酸（L）的变成了精氨酸（R），导致了EGFR的异常激活。一代药物最著名的就是易瑞沙，也就是吉非替尼，第二代区别于第一代的一个明显特征是改变了结构，可以与EGFR不可逆的结合，所以疗效更强一些，代表药物是阿法替尼。两代药物用于有EGFR突变的晚期NSCLC的疗效虽然优于化疗，但不可避免地出现耐药，而这种耐药的原因中，以继发性EGFR T790M突变最为常见，有数据表明，一代/二代EGFR-TKI治疗后耐药的NSCLC患者中T790M的突变率为50%-60%[2]。这就是第三代EGFR TKI要解决的问题。T790M突变[3]，顾名思义，就是EGFR的基因790位本该编码苏氨酸（T）的突变为编码蛋氨酸（M）。这个突变不同与其他原癌基因或抑癌基因突变，是个因为治疗突变而引发的突变。此外，T790M还有个比较文艺的定位，叫做EGFR的"gatekeeper"，即守门人突变，或者看门突变。为什么叫做守门人突变呢，因为这个突变超级关键。一方面，T790M突变改变了EGFR膜内酪氨酸激酶的构象，使得第一代TKI不能与其结合，此外还增强了EGFR与ATP的结合力，因为EGRF本身就是个酪氨酸激酶，激酶就是干磷酸化这个事的，ATP恰好就是提供磷酸基团的，所以俩人一拍即合，屋漏偏逢连夜雨，给非小细胞肺癌的癌细胞来了个双保险[4]，感兴趣的朋友可以打开文稿看看示意图。所以对付T790M突变势在必行。一代EGFR-TKI耐药的机制示意图实际上，二代EGFR-TKI可以对一代TKI有一定的疗效，但由于存在剂量毒性（dose-limiting toxicity），所以无法增加药物剂量至有效抑制EGFR T790M突变。第三代TKI则可以和有T790M突变的EGFR结合，但对野生型EGFR抑制作用反而有些弱化[5]。虽然第三代EGFR-TKI解决了T790M的问题，但又冒出来一个C797X的点突变，看来啊耐药问题仍然无法避免。不过，可喜的是，针对EGFR C797X继发突变的第四代TKI已经在研发过程中了，部分药物在临床前试验中展现出良好的抗肿瘤活性，并已进入临床阶段。这场猫鼠大战什么时候到头呢，希望您在留言区写下您的观点。本期100s就到这里了，我是李静，感谢您的收听，我们下期见。参考资料：[1]贝达药业第三代EGFR-TKI新药——贝福替尼——审批不顺的传闻，导致股价当天跌去16.8%: https://finance.sina.com.cn/stock/med/2023-05-30/doc-imyvpumz4581186.shtml[2]有数据表明，一代/二代EGFR-TKI治疗后耐药的NSCLC患者中T790M的突变率为50%-60%: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5973391/[3]T790M突变: https://en.wikipedia.org/wiki/T790M[4]非小细胞肺癌的癌细胞来了个双保险: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1556086415309229[5]但对野生型EGFR抑制作用反而有些弱化: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9549424/2023-08-0204 min
肿瘤界100s肿瘤界100s S1E66：父子Paget（下）跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。我们上期起到了提出“土壤理论”的Paget医生，那么他是不是也是Paget病的发现者呢？一查，并不是，但两人还真有关系。发现Paget病的是老Paget，大名James Paget，是咱们前面提到的Stephen Paget的老爹[1]，他被誉为英国最伟大的外科医生和病理学之父[2]。1843年，初出茅庐的Paget医生，遇到了15位年龄在40岁以上的女性，她们的乳头和乳晕部位出现了“皮疹”。[3]在这些女性中，大多数人的红斑皮疹“呈鲜红色“，像非常急性的弥漫性湿疹，皮损呈颗粒状。老Paget还注意到这些女性的乳头和乳晕上有黄色和粘稠的渗出物，对局部和全身治疗都有抵抗力。此外，他发现每个病例在1到2年内都会出现乳腺肿瘤。1874年，老Paget 在《圣巴托洛缪医院报告》（St Bartholomew's Hospital Reports）上发表了关于乳腺癌前病变、乳晕疾病的研究成果，他的发现被命名为佩吉特乳腺病（Paget disease of the breast）。目前已经明确，Paget氏乳腺病是一种罕见的乳腺癌，占乳腺原发肿瘤的 1%~3%，绝经后女性多见，发病高峰在绝经后第 6~7 年，多为单侧发病。国外有文献证实 67%~100% 的乳腺 Paget's 患者伴有浸润性癌或导管内癌。该病易与其他皮肤疾病相混淆，常常被误诊误治，严重影响预后。那么为什么披着炎性皮肤病外衣的Paget病会跟乳腺癌联系上的呢？其实啊，关于 Paget's 病的发病机制，一直有很大的争议，目前主要有两种主流理论: 乳腺癌细胞的嗜表皮理论和转化理论[4]。这里嗜表皮的嗜是嗜好的嗜。嗜表皮理论认为Paget's 细胞来源于乳腺内部的乳腺癌细胞，肿瘤细胞沿乳腺导管"钻到"了乳头处。这一理论解释了有乳腺肿块的症状，也就是先有了乳腺癌，再有Paget病，先有了鸡后有蛋，后者只是前者的乳晕副反应。具体来说，炎症的原因是肿瘤细胞使正常紧密连接的角蛋白细胞分散，从而使得细胞间液渗出至皮肤表面，形成了乳头区分泌物，继而出现乳头、乳晕区脱屑、瘙痒、红肿、溢液等经久不愈的炎性皮损表现。第二种转化理论相比嗜表皮理论，就是先有蛋再有鸡的看法。后者认为 Paget病细胞是一种已经转变为恶性的角质形成细胞，或变性的黑色素细胞，是一种独立的原位癌，与乳腺深部肿物无关。这种观点解释了 Paget病不并发乳腺癌以及那些被误诊为恶性黑色素瘤的病例。这两种说法谁也说服不了谁。虽然治疗上也是遵循相应的原位癌、浸润型乳腺癌的方式，目前NCCN还是把Paget氏乳腺病单拎出来作为一种特殊类型的乳腺癌。本期100s就到这里了，我是李静，感谢您的收听，我们下期见。参考资料：[1]James Paget，是咱们前面提到的Stephen Paget的老爹: https://en.wikipedia.org/wiki/James_Paget[2]他被誉为英国最伟大的外科医生和病理学之父: https://jamanetwork.com/journals/jamadermatology/article-abstract/2673816[3]1843年，初出茅庐的Paget医生，遇到了15位年龄在40岁以上的女性，她们的乳头和乳晕部位出现了“皮疹”。: https://jamanetwork.com/journals/jamadermatology/article-abstract/2673816[4]乳腺癌细胞的嗜表皮理论和转化理论: https://kns.cnki.net/kcms2/article/abstract?v=3uoqIhG8C44YLTlOAiTRKibYlV5Vjs7iAEhECQAQ9aTiC5BjCgn0RnDy0vR2WRRIX4mCjs3tKYy2HqieNDjJ-my00xN-FSFC&uniplatform=NZKPT2023-08-0203 min
肿瘤界100s肿瘤界100s S1E65：父子Paget（上）跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。本周我看了一本《人体简史》的科普书，作者是大名鼎鼎的比尔·布莱森（Bill Bryson）。他在书中说了个乳腺癌根治术的故事。19世纪时，乳腺癌的外科治疗一开始也只是切除病灶区域，但转移和复发不断，后来有人提出乳腺癌不老实，呈辐射状向外扩散，"就像酒洒在桌布上一样"，需要尽可能多地切除周边组织，然后就有了根治术。与其说根治性乳房切除术是切除性手术，不如说它是挖掘术：除了切除整个乳房和周围的胸肌、淋巴结以外，有时连肋骨也摘掉了，总之，就是不致命的乳腺周边器官组织统统要拿掉。虽然根治术摧残不小，但效果很好。据说大约1/3的病人在根治术后活了至少三年，这一比例让医生们大感惊讶。甚至有些患者生活质量还得到了提升，“再也没有了从前让病人闭门不出的恶臭和渗漏。”但是，英国一位名叫斯蒂芬·佩吉特(Stephen Paget, 1855—1926)的外科医生并不同意根治术的做法。他研究了735例乳腺癌病例，发现癌症根本不像酒洒在桌上那样扩散，而是突然从遥远的位置冒出来。很多时候，乳腺癌会转移到肝脏，而且是转移到肝脏内的特定部位。后来这位医生逐渐丰富了自己的肿瘤转移理论，提出了鼎鼎大名的“土壤理论”。[1]尽管佩吉特的发现是正确的、无可争议的，但在大约100年的时间里，没人注意到佩吉特的理论，在此期间，数万名妇女都在忍受着损伤极大的根治术。读到这里，我突然想起乳腺癌中的Paget病，这斯蒂芬·佩吉特，是不是就是Paget病的发现者啊。这个答案我们留在下期。本期100s就到这里了，我是李静，感谢您的收听，我们下期见。参考资料：[1]后来这位医生逐渐丰富了自己的肿瘤转移理论，提出了鼎鼎大名的“土壤理论”。: https://en.wikipedia.org/wiki/Stephen_Paget2023-08-0202 min
肿瘤界100s肿瘤界100s S1E64：一个简单的动作竟能改善食管癌高危因素跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。反流性食管炎，或者称作胃食管反流病，英文缩写是GERD，长期GERD会形成巴瑞特食管，后者是一种公认的食管癌癌前病变。最近，我偶然看到极客论坛中讨论了一篇GERD的病例报道，作者本人就是病例中患者，他自创了一套训练动作，2个多月后竟然奇迹般的好转，坚持一年后GERD再也没有复发。我认为很有意思，在这里分享给大家，特别是有GERD的患者朋友。这位作者饱受胃食管返流灼烧的痛苦，甚至食管里长了一个小肿块，常年服用雷尼替丁治疗，并使用床垫抬高头部的姿势调整法，但始终没有缓解病情。他开始研究疾病知识，通过查资料发现，胃食管反流由于下食管括约肌（LES）的松弛或虚弱所引起的。由于食管的吞咽动作在前半程是主动的，而后半程则是食管平滑肌不自主的收缩向下推送食物进入胃腔。他就琢磨如果把这块括约肌和胃食管下部的肌肉的收缩力通过类似健身的方式得到强化，没准就能改善反流的症状。也就是说，如果压低头部，且低于胃的平面，使食管呈现一个斜坡状，那么就能使吞咽的食物，在食管平滑肌的作用下克服重力，缓慢进入胃部，这样食管下半段的肌肉连同括约肌也就会使出比直立状态时更多的力气，所以也就得到了锻炼。说干就干，咱们这位主人公首先跪在一个不到20厘米的小高台上，然后吃东西，准备咽下，然后把前臂和手背贴在地面上，头贴在手掌上，然后完成下咽的动作，稍加练习和适应后，作者就把小高台去掉了，然后持续了68天。除了烧心症状得到缓解外，这位患者还可以弯腰在花园里除草而不会感觉胃酸流入喉咙，这在前一年是不可想象的，他还做了食管24小时pH和压力测试，结果完全正常。简单动作的图示这个方法简单易行，饱受GERD之苦的朋友不妨一试。本期100s就到这里了，我是李静，感谢您的收听，我们下期见。source：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9106553/2023-08-0202 min肿瘤界100s肿瘤界100s S1E63：ESMO正式发布乳腺癌HER2低表达专家共识2023跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。最近，ESMO发布了《乳腺癌HER2低表达专家共识2023[1]》（ESMO expert consensus statements (ECS) on the definition, diagnosis, and management of HER2-low breast cancer）。从HER2低表达的定义、诊断和治疗给出了具体的意见。这份共识指出，低HER2并不应作为一种独立的分子分型（a distinct molecular entity），与HER2无表达没有生物学上的区别。恰好今年4月在JAMA Oncology[2]发表了一项百万非HER2阳性乳癌队列研究结果，也提示HER2低表达乳腺癌不应作为一个独立的临床亚型。这项研究入选了美国国家癌症数据库（NCDB）中的113.6万注册数据，受试者均为非HER2阳性的侵袭性乳腺癌，即排除了所有HER2阳性和未做HER2免疫组化的患者。结果发现，在非HER2乳腺癌患者中，~2/3为HER2低表达（65.5%），1/3为HER2阴性（34.5%）。这里HER2低表达的定义为HER2免疫组化评分为1+和2+且原位杂交检测阴性。HER2低表达的乳腺癌患者的预后只是略微优于HER2阴性患者。在III期和IV期三阴性乳腺癌中，HER2低表达患者总体生存率虽然显著高于HER2阴性，但III期和IV患者5年生存率仅分别改善了2%和0.4%。由此，文章结论并不支持将HER2低表达乳腺癌作为一个独立的临床亚型。NCDB HER2低表达调查队列研究结果回到开篇我们提到的ESMO共识，其中还提到一些观点和大家分享一下。共识指出：目前HER2低表达的抗HER2治疗获益证据只是来自于第二代ADC，并且靶向HER2 ADC的治疗获益实际上是来自细胞毒性药物，与抗HER2本身的作用关系不大；共识给出了DS8201（德曲妥珠单抗，T-DXd）的临床应用最佳场景，即已接受过CDK4/6抑制剂治疗并至少进行过一次化疗、且内分泌治疗耐药的HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH阴性）转移性乳腺癌患者，对于这类患者DS8201是优选用药；三阴性乳腺癌也是可以使用ADC治疗的，只是优先推荐戈沙妥珠单抗（SG），DS8201（德曲妥珠单抗，T-DXd）被作为后线方案。本期100s就到这里了，我是李静，感谢您的收听，我们下期见。参考资料：[1]乳腺癌HER2低表达专家共识2023: http://1i8.cn/0eDmw[2]JAMA Oncology: https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/currentissue2023-08-0202 min肿瘤界100s肿瘤界100s S1E62：什么是BRAF V600E突变？(下)跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。书接上回，我们来解答昨天留下来的问题。为什么说BRAF是最重要的原癌基因之一呢？因为，BRAF控制着一条非常重要的细胞增殖调控通路；该通路将细胞外的各种生长因子、细胞因子及激素的改变信息传递到细胞核。这条通路的大名你可能在很多地方见过，没错就是MAPK/ERK，全称叫做丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶（mitogen-activated protein kinase / extracelluar signal regulated kinase）[1]。当生长因子接触到细胞表面的相应受体后，RAS(rat sarcoma viral oncogene homolog)蛋白就被激活了，这个RAS蛋白我们以后的节目会详细涉及。RAS一激活，就把细胞里的BRAF“钓”了过来，将它定位于细胞内膜上，形成了复合体，再把信号逐级下传到前面提到的MAPK/ERK蛋白，最后影响DNA的转录。看着挺复杂，说实话，细胞里的反应没有什么新鲜事，除了磷酸化就是去磷酸化，信号传导的也就是个磷酸基团而已，所以干磷酸化这个活的激酶很重要，也正是这个原因，这个激酶抑制剂、那个激酶抑制剂的才那么火。BRAF与MAPK通路回到开篇的问题，什么是BRAF V600E突变？BRAF最常见的突变是在第15外显子中，单个碱基发生错义突变，导致[翻译蛋白600位密码子的缬氨酸（valine）被谷氨酸 (glutamic acid)取代](DOI: 10.11844/cjcb.2017.05.0132 "翻译蛋白600位密码子的缬氨酸（valine）被谷氨酸 (glutamic acid)取代")，改变了蛋白序列，导致激酶活性倍增，不知疲惫的往下传递增殖信号，诱导细胞癌变。因为缬氨酸的英文是V开头，而谷氨酸的英文是以G开头，所以BRAF第600位密码子的突变就记作V600E。咦？等等；好像哪里不对啊，为什么不是V600G，而是V600E呢？因为G这个缩写已经被另一种氨基酸，即甘氨酸（Glycine，简写为G）占用了，为了避免混淆，谷氨酸的缩写就用它的英文别称"glutamate"的最后一个字母E表示，所以V600E的表述是没有问题的。这下你清楚什么是BRAF V600E突变了吧，当然这一突变在非小细胞肺癌、甲状腺癌、结肠癌都有出现，这也算为什么是“最重要的原癌基因之一”的一个原因吧。本期100s就到这里了，我是李静，感谢您的收听，我们下期见。参考资料：[1]MAPK/ERK，全称叫做丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶（mitogen-activated protein kinase / extracelluar signal regulated kinase）: https://kns.cnki.net/kcms2/article/abstract?v=3uoqIhG8C44YLTlOAiTRKibYlV5Vjs7iAEhECQAQ9aTiC5BjCgn0Rgd9lB3Cd52ZFqsQ4sN6LfWHM2WU8gJG3E9v_Vu_TNA6&uniplatform=NZKPT2023-08-0202 min
肿瘤界100s肿瘤界100s S1E61：什么是BRAF V600E突变？(上)跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。最近，我在社交网站上看了一道题，也来考考大家：下颌成釉细胞瘤、毛细胞白血病、黑色素瘤、甲状腺乳头状癌的共同点是什么？对了，是BRAF突变。比如黑色素瘤，BRAF突变发生率为40%~60%，其中V600E突变是主要的BRAF突变类型。本期我们就来看看BRAF V600E突变是怎么回事。要明白什么是BRAF V600E突变，就要先了解什么是RAF。RAF，是rapidly accelerated fibrosarcoma三个单词的首字母[1]，意思是“快速进展的纤维肉瘤”。这个RAF在BRAF这里不是指上面这种疾病，而是一种激酶，当然两者是有关联的。因为RAF激酶是在小鼠“快速进展的纤维肉瘤”中发现的。这一肿瘤与一种病毒感染有关，这种病毒编码了一种蛋白质，跟哺乳动物体内的调控细胞增殖的蛋白同源，作用也完全一样，使得正常的细胞信号通路被激活，从而诱导了小鼠纤维肉瘤的形成，此后，人们就把这种疾病相关的激酶就叫做RAF激酶。现在已经发现，RAF激酶是一种在哺乳动物中广泛存在的、保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶, 咦？又是丝氨酸和苏氨酸，你是不是听得有点耳熟，没错，我们既往节目提到的AKT抑制剂也是。在这里插一句，为什么丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸总容易跟激酶扯在一起呢？因为这些氨基酸的侧链具有羟基（-OH）基团，使得它们成为激酶的理想底物，很容易把激酶转嫁过来的磷酸基团按在这个羟基上，从而实现自身结构的变化，激活所在蛋白的生物学功能。书归正传，RAF激酶有三种亚型: ARAF、 BRAF和CRAF。其中 BRAF在RAF家族中具有最强的激酶活性，也是人类最重要的原癌基因之一。为什么说BRAF是最重要的原癌基因之一呢？时间所限，我们留待明天解答。本期100s就到这里了，我是李静，感谢您的收听，我们下期见。参考资料：[1]是rapidly accelerated fibrosarcoma三个单词的首字母: https://en.wikipedia.org/wiki/RAF_kinase2023-08-0202 min肿瘤界100s肿瘤界100s S1E60：关于海拉细胞的二三事（下）跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。我们继续来讲海拉细胞的故事。昨天我们说到海拉细胞不像普通细胞长得慢又分裂有限，可以无限疯长。为什么海拉细胞能疯长呢？现在已经明确，是因为海拉细胞中感染了HPV病毒，病毒的DNA融合进了海拉细胞的DNA，关闭了p53抑癌基因（关于p53的故事可以翻看既往栏目）；此外海拉细胞里还存在一种端粒酶，这种酶可以把端粒重新加在染色体的末端，相当于不断地把染色体末端的死亡倒计时往前拨，细胞永远触发不了凋亡，所以就变成了长生不老的细胞。为什么又说海拉细胞是细胞系呢？我之前以为海拉细胞就是一种细胞，其实当初切下的癌变组织中可不止一个细胞，而是很多，细胞和细胞间的表现有时候也会非常不同，有的长得快，有的能转染病毒，有的对某些抗生素具有耐受性。后来克隆技术问世，使得现在市面上有上百种甚至上千种海拉细胞的克隆。此外，关于海拉细胞还有些有意思的事情：比如人类有多少条染色体也是从海拉细胞中明确的。 过去，科学家一直以为人的细胞里有48条染色体，每条染色体是一条DNA长链，集合起来就携带了人的全部遗传信息。但染色体全都抱成一团，根本没法数清楚。1953年，得克萨斯一位遗传学家做实验的过程中出了个小失误，不小心把错误的液体加进了海拉细胞和其他一些细胞里。谁知歪打正着，细胞里的染色体全都膨胀铺散开了，这是科学家第一次亲眼看到清晰可辨的人染色体，结果是23对，46条，而不是48条。再比如海拉细胞是早于人类进入太空的，苏联于1960年发射了人类第二颗人造地球卫星，海瑞塔的细胞便是坐着它首次进入太空。结果是海拉细胞不但没有受到宇宙辐射的影响，反而长得更加肆无忌惮。还有，目前常用的紫衫、长春新碱也都是经过海拉细胞的验证有抗肿瘤作用。最后，“海拉”（Hela）还是一种螃蟹的物种命名，早于咱们得海拉细胞，但名气远远不如海拉细胞。本期100s就到这里了，我是李静，感谢您的收听，我们下期见。2023-08-0202 min肿瘤界100s肿瘤界100s S1E59：关于海拉细胞的二三事（上）跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。周末我读了本关于海拉细胞的畅销书，书名叫《永生的海拉》，曾经入选美国亚马逊“一生要读的100本书”。大家对海拉细胞应该都不陌生，它是最常用的实验细胞，来自一位宫颈癌患者的肿瘤细胞。但看书的过程中，有很多“天啊”、“原来是这样的”的瞬间，补充了我对海拉细胞认知的一些空白，在这里分享给大家。先来问问大家，如果把人们培养过的所有海拉细胞聚集在一起会有多重？答案是大约5000万吨。是的你没听错。一个几乎没有重量的细胞，在短短几十年中，有了专业化的培育工厂，稳定的向全世界的生物实验室提供海拉细胞瓶，产量达到了中国年产钢铁总量的近一半，这是多么惊人的数字。此外，如果把世上所有的海拉细胞依次排开，总长度将超过10万公里，这个长度几乎可绕地球三周。而患者本人的身高只有一米五多一点。HeLa（海拉）并不是这位宫颈癌患者的全名，而是她名和姓中前两个字母连接而成，这是当时培养海拉细胞那位研究员的命名习惯。 海拉的全名叫做海瑞塔·拉克斯，是一位黑人女性，一位五个孩子的母亲，她发现阴道出血和肿块就医。肿块发展的非常快，主治医师形容为葡萄果冻样，泛着紫色的光。海瑞塔很快去世了，尸检发现，棒球一样大的肿瘤几乎完全取代了海瑞塔的肾脏、膀胱、卵巢和子宫，其他器官也像塞满了珍珠一样，密密麻麻地长满了白色的小肿瘤。主治医师切下了部分肿瘤标本交给实验室进行细胞培养，成就了世上第一个最好培养、长生不死的人类细胞系。为什么说好养呢？在看这本海拉细胞的故事前，我对细胞培养的基础知识只是一知半解，看过才知道大多数体外培养细胞只能在玻璃表面长成薄薄的一层，而且还会抱团儿，以这种生长方式，它们很快就没有生长空间了。而海拉细胞却是一种相当不挑剔的细胞，甚至无须附着生长，只要把它们扔在液体培养基里，细胞就能悬浮生长。海拉细胞可以无限复制自己，直到培养基里的养料消耗光为止。时长所限，本期节目就到这里了，海拉细胞的故事明天继续。我是李静，感谢您的收听，我们下期见。2023-08-0202 min肿瘤界100s肿瘤界100s S1E59：ALK基因的故事跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。ALK基因重排是肺癌驱动基因的一种，特别是在不吸烟的腺癌患者中更为常见，由于有特效药物，也被称为肺癌的黄金靶点。ALK的全称叫做间变性淋巴瘤激酶，编码ALK蛋白，位于2号染色体，他的CD编号是246[1]，从编号上就可以看出来ALK的发现比较晚。为什么编码淋巴瘤激酶的基因会影响到肺癌。因为啊，ALK最初于1994年在间变性大细胞淋巴瘤 (ALCL) 细胞中被发现。我们首先解释一下什么是间变性，间变的英文anaplastic一词来源于希腊语，其含义是“再生的、失去分化的”意思，通常用于描述癌细胞永生且失去分化的现象。间变性大细胞淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤的一种独立类型，可被CD30抗体识别，常呈间变性，约60%-85%左右的间变性大淋巴瘤病例，表达咱们前面提及的ALK融合蛋白。这种融合类似于费城染色体BCR-ABL基因融合，是核磷蛋白——缩写为NPM——与ALK的融合，两者融合后，ALK激酶就持续的被激活，继而引发下游增殖通路的过度活跃，诱发肿瘤。2007年，科学家在一小部分非小细胞肺癌患者的组织中发现了ALK基因融合。[2]只是不同于间变性大细胞淋巴瘤，小细胞肺癌患者是EML4-ALK融合，即棘皮动物微管相关蛋白样 4 [3]-ALK融合。由于ALK是一种酪氨酸激酶，那么治疗方面当然使用酪氨酸激酶抑制剂，例如，临床常提到的克唑替尼。有意思的是，辉瑞早期设计克唑替尼的时候是针对c-MET突变，但发现对ALK融合也有效果，特别是 I 期和 II 期研究显示，克唑替尼对ALK阳性肺癌患者的客观缓解率 (ORR)高达60.8%[4]，致使克唑替尼在2011年迅速获得FDA批准。本期100s就到这里了，我是李静，感谢您的收听，我们下期见。参考资料：[1]他的CD编号是246: https://en.wikipedia.org/wiki/Anaplastic_lymphoma_kinase[2]2007年，科学家在一小部分非小细胞肺癌患者的组织中发现了ALK基因融合。: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4209068/[3]棘皮动物微管相关蛋白样 4 : https://en.wikipedia.org/wiki/EML4[4]克唑替尼对ALK阳性肺癌患者的客观缓解率 (ORR)高达60.8%: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4209068/2023-08-0202 min肿瘤界100s肿瘤界100s S1E58：什么是FOLFOX方案（5）跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。书接上回。我们在前四期节目中，把FOLFOX方案中涉及的三种药物都捋了一遍，相信大家对他们应该有了比较全面的认识了。三者联合应用，按照君臣佐使的中医方剂配比来讲，氟尿嘧啶和奥沙利铂对结直肠癌非常敏感，能够抑制肿瘤分裂，破坏癌细胞，属于君药和臣药；而亚叶酸是佐药，用来增强氟尿嘧啶的活性；上演了一出三英战吕布的好戏。FOLFOX方案的前身就是我们之前提及的LV5FU2方案，从上世纪90年代就初露峥嵘，由法国人德·格拉蒙（de Gramont[1]）发扬光大，改良了5-氟尿嘧啶的给药方式，到2004年，NEJM发表了大样本的[MOSAIC III期临床研究](N Engl J Med 2004; 350:2343-2351 DOI: 10.1056/NEJMoa032709 "MOSAIC III期临床研究")，证实结肠癌FOLFOX方案化疗相比只用氟尿嘧啶和亚叶酸，3年DFS显著延长，继而将FOLFOX纳入结直肠癌的标准辅助治疗。至今，FOLFOX改良了多版剂量组合和给药方式，方案从FOLFOX1高歌猛进到FOLFOX7，外加一个改良的FOLFOX6方案，那么——这些FOLFOX方案之间有什么差别？各种FOLFOX方案都是每2周，也就是14天为一个周期，每周期两天给药方案，第一天先给予亚叶酸和奥沙利铂，然后输注5-氟尿嘧啶，第二天继续给予5-氟尿嘧啶，联合或者不联合亚叶酸。不同FOLFOX方案之间的主要差别在于抗肿瘤药物的用量和组合。感兴趣的朋友可以点开文稿参照附图来听我叙述，这样更为直观，不看听我说也没问题。FOLFOX的前三个方案的不同之处就是奥沙利铂的用量逐渐减少，减量主要是应对“三英”所致中性粒细胞减少等副作用过高的问题。到了FOLFOX4方案，又降低了初始亚叶酸的给药量，将第一天5-氟尿嘧啶的给药两拆成两部分，静推一部分，持续静滴一部分，第二天的亚叶酸和5-氟尿嘧啶也同时减量，不良反应有所降低，成为了目前最经典的FOLFOX方案。FOLFOX６方案是在FOLFOX４的基础上，把亚叶酸两日的推注量合并到第一日，5-氟尿嘧啶推注的次数从２次减到１次，并将连续静脉滴注的 5-氟尿嘧啶总量提升，而且持续静滴的时长也延长到46小时。改良的FOLFOX6方案就是 FOLFOX4 跟 FOLFOX6 结合体[2]，与FOLFOX6的差别就是减少了奥沙利铂的剂量，其他与FOLFOX6基本一致。这么做的目的还是为了减少铂类化疗药物的毒性。因为晚期肠癌病人都是长期用药（至少 12 个周期），大剂量用奥沙利铂很多患者无法耐受。因而 mFOLFOX6 中把奥沙利铂的剂量从标准的 FOLFOX6 每平方米 100mg减到了FOLFOX4里标准的85mg，但5-氟尿嘧啶的使用方法仍然保持了 FOLFOX6 的方法。FOLFOX方案FOLFOX7方案用的比较少，在此我们就不赘述了。从上面的叙述可见不同FOLFOX方案之间一直在权衡疗效和安全性，尽力让鱼和熊掌兼得，目前mFOLFOX6方案是NCCN推荐的结直肠癌首选方案。这下你清楚FOLFOX的来龙去脉了吧。本期100s特别篇就到这里了，感谢巴一教授的倾情审校。我是李静，感谢您的收听，我们下期见。参考资料：[1]de Gramont: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?sort=date&term=de+Gramont+A&cauthor_id=10944126[2]改良的FOLFOX6方案就是 FOLFOX4 跟 FOLFOX6 结合体: https://e.dxy.cn/wisdom/front/zhihuihao/46662023-08-0204 min肿瘤界100s肿瘤界100s S1E57：什么是FOLFOX方案（4）跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。书接上回。让我我们再来看看奥沙利铂。奥沙利铂是由一位日本名古屋大学（Nagoya City University）的教授发现[1]，在1996年首先在欧洲上市。从铂类的大排行来讲，奥沙利铂是第3代，第二代是卡铂，顺铂是鼻祖。那么铂类药物是如何抗肿瘤的呢？这还得从顺铂的发现讲起。18世纪以来，铂这种金属因为其化学性质不活泼，一直用作惰性电极，至于白金这些装饰属性还是后来的事儿。1965年，美国密歇根州立大学有位教授，发现了铂电极的奇妙现象，就是将正常的大肠杆菌（左图）暴露于铂电极产生的电场时，会不停的往纵向生长，甚至能“拉长”到正常长度的 200~300倍，究其原因是细菌的有丝分裂被抑制了，但细胞的生长未被抑制，这种现象后来被命名为细胞的“丝状化”。有兴趣的朋友可以点开文稿看看示意图。大肠杆菌在铂电场中被无限“拉长”这位教授的名字叫罗森博格（Barnett Rosenberg），是大名鼎鼎的爱因斯坦的徒孙，没错就是写相对论的那个爱因斯坦[2]。随后，罗森博格和他的同事开始寻找是什么物质导致了大肠杆菌不分裂只往长里长。他们首先替换了其他金属电极，确定了只有铂电极才有这一现象。然后他们锁定了一种含铂化合物 (NH4)2[PtCl6 ]，但放入培养基后大肠杆菌没有出现丝状化。但如果把这种含铂化合物放置了一段时间后，再次放入培养基就有了丝状化反应，说明它的分解产物具有抗有丝分裂的作用。随后，罗森博格和他的同事想让这种含铂化合物快速降解，把它放在紫外线下照射，但得到的新物质（[Pt(NH3)2Cl4]）也没有活性，经过分析后发现它同形异构体，也就是顺式的那种才有活性。这种顺式的铂类化合物大名叫顺式二氯二氨合铂，简称顺铂。顺铂的临床开发速度很快，从1970年 I 期临床研究开始，对睾丸癌这一当时这一束手无策的生殖肿瘤显示出前所未有的疗效，此后快马加鞭的在睾丸癌、上皮性卵巢癌、膀胱癌等领域攻城略地，并扩展到如今的肺癌、妇瘤等多个癌种。顺铂呕吐反应比较常见，肾毒性和耳毒性偶尔发生。随后的研究发现，肾损伤大多可以通过积极补水来预防，这也是后续铂类化疗药物的开发重点为什么要重视水溶性的原因。回到我们今天的主角奥沙利铂。奥沙利铂相比于前两代的主要优势是抗癌谱相对更广，特别是对结直肠癌更有效，肾毒性、消化道不良反应比较少，耐受性更高。但是美中不足，神经毒性更为严重，而且呈剂量依赖性，这也是FOLFOX等若干方案中不停的调整奥沙利铂剂量的原因之一。时间关系，本期100s端午节FOLFOX故事特别篇就到这里了，感谢巴一教授对本次特别篇的倾情审校，我们明天继续。参考资料：[1]一位日本名古屋大学（Nagoya City University）的教授发现: https://en.wikipedia.org/wiki/Oxaliplatin[2]没错就是写相对论的那个爱因斯坦: https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2015.60.74812023-08-0203 min肿瘤界100s肿瘤界100s S1E56：什么是FOLFOX方案（3）跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。书接上回，说完了叶酸往事，我们再来看看亚叶酸是怎么被发现的？亚叶酸也是在上世纪40~50年代被发现的。当时，有人在研究肝脏组织时发现其中存在一种化学物质，可以预防小鼠的贫血症状，但并不是叶酸。后来，他们将这种物质命名为“亚叶酸”，并证明了它是叶酸的衍生物。亚叶酸是叶酸的代谢产物，在体内的生理作用与叶酸相似，但其生物利用率更高，可以更好地帮助人体合成DNA和RNA等核酸物质，从而促进细胞的生长和分裂。那么，亚叶酸在FOLFOX方案中是什么作用呢？亚叶酸最早是用来降低甲氨蝶呤的毒性反应的，因为在输注甲氨蝶呤之后给予亚叶酸可以改善骨髓抑制或胃肠道粘膜炎症。亚叶酸用在FOLFOX方案中并不是用于“救援”目的；而是通过抑制TS，与5-氟尿嘧啶协同，进而增强5-氟尿嘧啶的抑制DNA合成的作用。这一协同作用的具体机制在教科书上描述的非常复杂，但其实很简单，感兴趣的朋友可以点开文稿，对照着图听我描述一下，不看也没关系。我们前面说了5-氟尿嘧啶的抗肿瘤机制。美中不足，5-氟尿嘧啶的代谢物和TS的结合是个可以分离的过程，幸好人们发现了亚叶酸，因为这时候把亚叶酸加进来，就可以给5-氟尿嘧啶的代谢物和TS的结合体上了盖了个盖子，也有文献把它称为分子帽[1]，即把TS和氟尿嘧啶代谢物FdUMP的结合体完全控制住，让结合过程变得不可逆，DNA复制缺少原材料而陷入停滞增长的状态。因此，亚叶酸也被称为TS的“稳定剂”。5-FU联合亚叶酸的协同抗肿瘤作用，图片出处：www.oncotarget.com时间关系，本期100s端午节FOLFOX故事特别篇就到这里了，感谢巴一教授对本次特别篇的倾情审校，我们明天继续。参考资料：[1]分子帽: https://www.oncotarget.com/article/27872/text/2023-08-0202 min肿瘤界100s肿瘤界100s S1E52：什么是FOLFOX方案（2）跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。书接上回，我们再来看看亚叶酸。亚叶酸这个名字里有我们经常听的叶酸。那么，亚叶酸和孕妇吃的叶酸是什么关系？叶酸和亚叶酸确实是有点关系的。只是叶酸是天然的维生素B9[1]，存在于许多天然食物中，如绿叶蔬菜、豆类和某些水果，孕妇也用来预防婴儿的神经管畸形。而亚叶酸是叶酸的衍生物，结构上比较相似，都属于维生素B9家族。尽管长得像，但亚叶酸比叶酸更容易在体内转化为四氢叶酸，这个四氢叶酸对于细胞生长和DNA合成等生物过程起重要作用。提到叶酸离不开“现代化疗之父”西德尼·法伯(Sidney Farber，1903-1973）。上世纪40~50年代，已经认识到叶酸是血细胞合成的重要原料。叶酸可以促进红细胞的生成和维持正常的血红蛋白水平，同时也对白细胞和血小板的生产有重要作用。如果缺乏叶酸就会导致贫血和其他血液问题。法伯就想，白血病儿童的血液里是大量的半成品白细胞，如果给患儿注射叶酸，是不是能够让半成品变成成熟的血细胞呢？他说干就干，给几位白血病患儿注射了叶酸，结果并没有促进白细胞成熟，反而让半成品白细胞疯狂增殖，疾病恶化。法伯备受打击的同时，开始反其道行之，也就是说，如果我让白细胞减少叶酸的吸收，或者喂给细胞假叶酸，不就能够抑制白血病细胞的增殖了吗。结果他就用叶酸的一种拮抗剂氨基蝶呤注射给一位儿童白血病患者，结果白细胞神奇的减少了，脾脏也缩小了，患儿从奄奄一息变得能吃能喝。时间关系，本期100s端午节FOLFOX故事特别篇就到这里了，感谢巴一教授对本次特别篇的倾情审校，我们明天继续。参考资料[1]叶酸是天然的维生素B9: https://en.wikipedia.org/wiki/Folinic_acid2023-08-0102 min肿瘤界100s肿瘤界100s S1E51：什么是FOLFOX方案（1）跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。在刚刚结束的ASCO年会上，公布了一项名为PROSPECT的研究。该研究证实，对符合保肛手术的局部晚期直肠癌患者，术前给予FOLFOX方案化疗在无病生存（DFS）方面不劣于术前放化疗[1]。把FOLFOX这一“古老”的方案推到了聚光灯下，成为局部晚期直肠癌标准治疗的又一选择。今天我们就来详细看看FOLFOX方案。FOLFOX 是一种治疗结直肠癌的经典化疗方案。FOLFOX这个拼凑出来的单词，共包含6个字母，包含了3种药物，前三个字母代表（亚叶酸，FOL），中间一个F代表5-FU（氟尿嘧啶），以及最后两个字母代表奥沙利铂（oxaliplatin，OX）。其实FOLFOX虽然以亚叶酸开头，但结直肠癌最早的化疗方案是从5-氟尿嘧啶（5-FU）开始的。在没有加入奥沙利铂之前的FOLFOX方案叫做LV5FU2方案，这里的LV不是那个包包品牌，而是亚叶酸的另一个别称，说明亚叶酸是第二个加入的，奥沙利铂排行老三。我们先来看看5-氟尿嘧啶是何方神圣。上个世纪4、50年的时候，人们开始研究尿嘧啶类化合物，因为尿嘧啶是构成RNA的基本单元之一，还参与核酸合成，研究人员发现如果把尿嘧啶分子第5位的氢替代为氟，也就是5-氟尿嘧啶，在人体内能够形成一种特殊的物质，叫做FdUMP，大名叫氟脱氧尿苷酸，FdUMP这个名字，大家不用刻意记住，听我慢慢讲。首先，细胞要分裂复制，就先得把DNA复制一份，而复制DNA就需要有ATCG这些基础的DNA原材料。这些原材料的加工厂就是一种叫做胸腺嘧啶核苷酸合成酶的蛋白，缩写是TS。正常情况下，TS是和它的底物结合。但如果把5-氟尿嘧啶注射到人体，就会被代谢为我们前面提到的FdUMP的东西，因为它长得跟真正的TS底物非常像，结果TS就把它错当成原材料，当然核苷酸就产不出来了。这就是5-氟尿嘧啶抗肿瘤机制。随后，5-氟尿嘧啶进入了临床试验阶段，研究人员发现它对一些实体瘤（如结直肠癌、胃癌、乳腺癌等）具有明显的疗效。从此，5-氟尿嘧啶成为了广泛应用的抗肿瘤药物之一。时间关系，本期100s端午节FOLFOX故事特别篇就到这里了，感谢巴一教授对本次特别篇的倾情审校，我们明天继续。参考资料[1]术前给予FOLFOX方案化疗在无病生存（DFS）方面不劣于术前放化疗: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa23032692023-08-0103 min肿瘤界100s肿瘤界100s S1E50：多发性骨髓瘤的故事续篇：沙利度胺是怎么和多发性骨髓瘤联系上的？跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。昨天我们讲了多发性骨髓瘤的故事。近期，我们看到《华盛顿邮报》也刊登了一篇多发性骨髓瘤的报道[1]，介绍了目前的一些多发性骨髓瘤的治疗新进展，比如，蛋白酶体抑制剂（proteasome inhibitors，PI）和MIL（marrow-infiltrating lymphocytes），后者是类似CAR-T的骨髓浸润淋巴细胞疗法，在这些新药之前其实还有一个非常古老的药物，在多发性骨髓瘤的治疗中梅开二度。没错，它就是我们今天的主角——沙利度胺。沙利度胺于 1957 年在西德上市，以OTC售卖。当时宣传此药用来治疗焦虑、睡眠困难、紧张和孕吐，在宣传上鼓吹沙利度胺对孕妇是安全的，堪称孕妇版的“百忧解”。但后来被查出婴儿海豹畸形与沙利度胺有关并撤市，据统计，受沙利度胺影响的婴儿总数估计有10000例，40%在出生时死亡[2]。那沙利度胺是怎么和多发性骨髓瘤联系上的呢？在20世纪70年代初，朱达·福克曼（Judah Folkman）开创了癌症的“血管生成因子”学说，他证明了实体肿瘤在没有血管生成的情况下无法进展，奠定了抗血管治疗的基础。1993年，他又发现血液肿瘤也存在血管决定论的现象， 即血管生成标志物的水平在所有癌症中都处于高位，尤其是血液癌患者，这一说法震惊学界。福克曼先后尝试过多种抗血管生成药物，比如干扰素、他汀类。1994年，跟福克曼在同一实验室工作的罗伯特·达马托（Robert D'Amato），偶然发现沙利度胺能够抑制血管生成，并有效地抑制兔子体内的肿瘤生长。有一天，名声鹊起的福克曼接到一位女士的电话，她的丈夫是一名心脏科大夫，患有多发性骨髓瘤，但苦于目前标准治疗无效，想问一下抗血管生成治疗能否适用于多发性骨髓瘤，于是，福克曼推荐了沙利度胺。[3]但这位患者的主治医生开始比较抗拒，后来勉强接受尝试使用沙利度胺，虽然最终那位心脏科医生还是去世了，但同时期治疗的另一位多发性骨髓瘤患者却奇迹般缓解了。后来，这位主治医生后来索性进行了沙利度胺治疗多发性骨髓瘤的临床试验，结果约三分之一的受试者对沙利度胺有反应。那次试验的结果发表在1999年的《新英格兰医学杂志》上，成为了继化疗和激素之后久逢的突破性治疗。在2006年，当年亲手发现了沙利度胺海豹畸形的FDA，又加速批准沙利度胺联合地塞米松用于治疗新诊断的多发性骨髓瘤患者。目前，沙利度胺被归为多发性骨髓瘤的免疫抑制治疗，度胺家族也增加了来那度胺、泊马度胺两位干将，取代了不良反应较多的沙利度胺，在新诊断和难治性多发性骨髓瘤治疗中占据一席之地。本期100s就到这里了，我是李静，感谢您的收听，我们下期见。参考资料[1]多发性骨髓瘤的报道: https://www.washingtonpost.com/health/2023/06/20/multiple-myeloma-cancer-treatments/?pwapi_token=eyJ0eXAiOiJKV1QiLCJhbGciOiJIUzI1NiJ9.eyJzdWJpZCI6IjQ1NjkzNDQiLCJyZWFzb24iOiJnaWZ0IiwibmJmIjoxNjg3MjMzNjAwLCJpc3MiOiJzdWJzY3JpcHRpb25zIiwiZXhwIjoxNjg4NTI5NTk5LCJpYXQiOjE2ODcyMzM2MDAsImp0aSI6IjgyNmMzZTEyLWU1ZWQtNGYxOC05ZmFiLWI0OTI3ZDcwN2UwZCIsInVybCI6Imh0dHBzOi8vd3d3Lndhc2hpbmd0b25wb3N0LmNvbS9oZWFsdGgvMjAyMy8wNi8yMC9tdWx0aXBsZS1teWVsb21hLWNhbmNlci10cmVhdG1lbnRzLyJ9.wOdZKDZY4-i0OFXlcqimUxyK3I4O9Wvs5LzYIwVsz4U[2]受沙利度胺影响的婴儿总数估计有10000例，40%在出生时死亡: https://en.wikipedia.org/wiki/Thalidomide[3]名声鹊起的福克曼接到一位女士的电话，她的丈夫是一名心脏科大夫，患有多发性骨髓瘤，目前标准治疗无效，想问一下抗血管生成治疗能否适用于多发性骨髓瘤。福克曼推荐了沙利度胺。: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19093793/2023-08-0103 min肿瘤界100s肿瘤界100s S1E49：多发性骨髓瘤的故事（下）跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。书接上回，我们继续聊聊多发性骨髓瘤的发现之旅。上期讲到的一些病例报道和命名实际上并没有引发医学界的广泛关注，直到1889年卡勒病历出现后，多发性骨髓瘤才开始广泛讨论。当时，一位名叫奥托卡勒（Otto Kahler）的奥地利医生报道了著名的Loos博士病例。症状就是突发的胸痛，运动后肋骨、脊柱等多处骨骼有间歇性疼痛，也有之前Jones描述过的蛋白尿。有趣的是，这位患者尽管没有接受正规的治疗，但仍幸存了8年。卡勒的病例引发了广泛的关注，这也是为什么还有的文献把多发性骨髓瘤称为卡勒式病（Kahler's disease）的原因。1890年，人们在研究梅毒时发现了浆细胞，后续的研究证实了浆细胞的基本特征。直到1894年才明确红色骨髓中的这种多发性瘤变是来自于浆细胞。现在已经清楚，浆细胞其实是骨髓中的B细胞被激活后转变而来，也就是说B细胞就是浆细胞的前身，浆细胞具有分泌抗体的能力，是体液免疫的主力。 只是当时的人们并没有这些免疫知识，有人用多发性骨髓瘤患者的血清球蛋白进行电泳实验，发现在γ区出现了“教堂顶”式的M峰，而正常人则没有这一尖峰，这个M峰其实就是免疫球蛋白的轻链，我在文稿区放了一个图，感兴趣的朋友可以点开直观的感受一下M峰。这个M峰奠定了抗体Y字形轻重链的结构基础，看来抗体结构的发现还要感谢多发性骨髓瘤。多发性骨髓瘤患者血清球蛋白的电泳结果显示M峰现在我们已经清楚，浆细胞过量增殖癌变后，必然会分泌大量的抗体，只不过这些抗体是不成熟的，缺胳膊少腿，经过肾脏排泄后就形成了之前的本周氏蛋白现象。1956年，Korngold（科恩戈尔德）和Lipari（李帕瑞）两位学者证实了本周氏蛋白中的轻链蛋白与多发性骨髓瘤的血清IgG蛋白是相同的，至此算是把多发性骨髓瘤的病因搞明白了。 后世用两位学者名字的首字母，将两种主要的本周氏蛋白命名为κ和λ，以表彰他们的贡献。多发性骨髓瘤的故事到此就告一段落了。我是李静，感谢您的收听，我们下期见。source：1、Multiple Myeloma: How Did It Begin? https://www.mayoclinicproceedings.org/article/S0025-6196(12)61349-4/pdf2、A historical perspective on milestones in multiple myeloma research. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/ejh.130032023-08-0102 min肿瘤界100s肿瘤界100s S1E48：多发性骨髓瘤的故事（上）跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。最近我看了本肿瘤相关教科书，提及早期单克隆抗体是由“杂交瘤”技术制备的，也就是把生产单抗的小鼠脾细胞和人类的骨髓瘤细胞融合，产生无限释放特定抗体的超级细胞。我就很好奇，这种骨髓瘤细胞就是常说的多发性骨髓瘤吗？引发了我对多发骨髓瘤的兴趣，翻阅了相关的资料，发现人们对多发性骨髓瘤的认识可以追溯到鸦片战争那会，直到上个世纪的50年代才刚刚搞清，一百多年，让我们抽丝剥茧，简要的回顾这段发现之旅。首个知名的病例是McBean先生，在1840年代。一个备受尊敬的伦敦商人。他胸部、背部和腰部都有剧烈疼痛，并持续1年多。他死后的尸检发现骨头很细，充满了凝胶状物质。McBean先生生前的主治医师发现他的尿液比重较高，加入硝酸后会沉淀，加热后会沉淀溶解，尿液又变得非常清澈。他并不知晓尿液中的特殊物质，便请教当时在伦敦非常有名的病理学家Bence Jones（本斯琼斯）。Jones经过实验发现这是一种白蛋白的水合二氧化物（hydrated deutoxide of albumen），的确是造成骨头软化的一种标志物。这一沉淀物后来即被命名为Bence Jones蛋白，也就是我们熟知的本周氏蛋白。 现在我们知道本周氏蛋白就是免疫球蛋白的轻链单体或二聚体，也就是Y字形抗体的两个臂膀，有κ（读kappa）和λ（读lambda）两种；但在当时免疫学还并不成熟，认识到本周氏蛋白与抗体蛋白的关系还是100年以后的事了。1873年，一位俄国病理学家（von rustizky，冯·鲁茨斯基）在一次尸检中，发现有8处独立的肿瘤病灶，质地柔软，颜色偏红，他就把这一病症称为多发性骨髓瘤， 这也是多发性骨髓瘤这一称呼的首次问世，也是多发性这个修饰语的准确含义：累计多处骨组织，病灶多发，是一种骨髓肿瘤。时间限制，本期100s就到这里了，我是李静，感谢您的收听，我们明天继续聊聊多发性骨髓瘤的后续故事。source：1、Multiple Myeloma: How Did It Begin? https://www.mayoclinicproceedings.org/article/S0025-6196(12)61349-4/pdf2、A historical perspective on milestones in multiple myeloma research. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/ejh.130032023-08-0102 min肿瘤界100s肿瘤界100s S1E47：为什么卡介苗可用于膀胱癌治疗？跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。本周我看了一本名为《狡猾的细胞》的科普书，其中提及像HPV这类的微生物会诱发肿瘤，但有的微生物也会治疗肿瘤。微生物能治疗肿瘤？这倒是勾起了我的好奇心，继续往下读，书中说到卡介苗治疗肿瘤已经有近百年的历史了。我一查，还真是。早在20世纪初，人们就注意到有结核病的患者癌症发病率显著低于其他人。然后人们就想到了卡介苗。在1935年，有人给28例胃癌患者静脉注射了卡介苗，首次取得了成功。随后，卡介苗还被尝试用于黑色素瘤、结肠癌、前列腺癌。直到1976年，卡介苗用于治疗膀胱癌，至今，卡介苗仍是最有效的非肌层浸润性膀胱癌灌注用药，不仅可减少复发率，还能预防疾病的进展和减少死亡。卡介苗的英文缩写是BCG（Bacillus Calmette-Guérin），我们小时侯都打过，用来预防结核病。这三个字母中的后两个是取两位发明人的姓氏首字母，即为了纪念卡尔梅特（Albert Calmette）和盖林（Camille Guérin）在1921年开发出的这款疫苗。此外，因为结核菌是棒状杆菌，所以第一个字母B是拉丁文“小棒子”的单词首字母，用来指代菌属。非肌层浸润性膀胱癌是一种生长在膀胱内壁的肿瘤，但没有侵入膀胱肌肉的癌症。这种癌症通常通过手术摘除，但有复发和进展的风险。卡介苗应用于治疗膀胱癌已有40余年，但对于其抗肿瘤作用的机制尚未明确。目前主流的观点认为，当把卡介苗灌注到膀胱内，卡介苗会与残存的肿瘤细胞粘附，随后被内化，一方面发挥其直接的细胞毒性，引发肿瘤细胞DNA损伤；另一方面会引发细胞因子释放和免疫细胞的募集，类似免疫增强剂，临床上称为诱导灌注。尽管卡介苗是诱导灌注的最优选择，但仍有部分人对卡介苗不敏感，且单纯的卡介苗灌注治疗毒副作用较大，目前已逐渐改为卡介苗联合灌注治疗。本期100s就到这里了，我是李静，感谢您的收听，我们下期见。source：1、马健尊,闫东梅.卡介苗治疗膀胱癌作用机制的研究进展[J].中国生物制品学杂志,2019,32(07):810-813.DOI:10.13200/j.cnki.cjb.002685.2、Doroud D, Hozouri H. Role of Intravesical BCG as a Therapeutic Vaccine for Treatment of Bladder Carcinoma. Iran Biomed J. 2022 Nov 1;26(5):340-9. doi: 10.52547/ibj.3676.2023-08-0102 min
肿瘤界100s肿瘤界100s S1E46：另辟蹊径提升免疫治疗反应性：让正常的MMR自废武功跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。近期有篇来自华中科技大学同济医学院孙朝阳等人的文章，也是关于MMR的研究，挺有启发，在这里和大家分享。大家都知道免疫检查点抑制剂有个问题，就是只有部分人有效。后来发现，PD1抑制剂的有效性跟肿瘤的突变负荷有关，也就是有MMR缺陷（dMMR）和MSI-high的患者，用免疫检查点抑制剂就容易有反应。但不幸的是，只有大约30%的子宫内膜癌和20%的结直肠或胃癌是存在MMR缺陷，在其他肿瘤类型中MMR只有不足5%。孙朝阳教授等人的研究反其道行之：把无缺陷、功能正常的MMR（pMMR）转变为MMR功能异常，不就可以提升免疫治疗的有效率了吗？他们就对小鼠卵巢癌模型的上皮细胞，使用了一种叫BRD4抑制剂的药物，结果阻滞了MMR基因的表达，人为导致了MMR缺陷，增强了肿瘤的免疫原性，这时再用PD-L1治疗，敏感性确实得到了提升。这种先自废武功的方法的确是个创新，但抑制MMR可能也有利有弊，能否有临床意义还需等待后续的研究佐证。最后，我们来解释一下什么是BRD4。单看BRD4的中文译名“含溴结构域4”，估计您肯定是一头雾水。但它还有个外号，叫做“组蛋白乙酰化的阅读器”。组蛋白就是给DNA缠绕打包的蛋白，最终把双链DNA组装成染色体。这个组蛋白含有赖氨酸上，这个赖氨酸啊，可以被乙酰化，相当于被打上了个标签，用于位置识别。BRD4干的事就是识别这个位置，从而参与基因调节，调控基因转录过程。因此，BRD4被称为组蛋白乙酰化的阅读器。BRD4抑制剂目前已被用于血液肿瘤、脑胶质瘤的前沿治疗中，虽有一定的疗效，但也暴露出耐药、和靶点特异性不高的的短板。本期100s就到这里了，我是李静，感谢您的收听，我们下期见。source：1、Yarchoan, M., Hopkins, A. & Jaffee, E. M. Tumor mutational burden and response rate to PD-1 inhibition. N. Engl. J. Med. 377, 2500–2501 (2017).2、Fu Y, Yang B, Cui Y, et al BRD4 inhibition impairs DNA mismatch repair, induces mismatch repair mutation signatures and creates therapeutic vulnerability to immune checkpoint blockade in MMR-proficient tumors Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2023;11:e006070. doi: 10.1136/jitc-2022-0060703、闻乃妍, 刘恬恬, 付双, 等. BRD4 蛋白作为恶性胶质瘤治疗靶点的研究进展[J]. 中国病理生理杂志, 2021, 37(6): 1139-1145.4、高日丽, 曾成武, 李扬秋. BRD4 及其抑制剂在血液肿瘤中的研究进展[J]. 中国实验血液学杂志, 2021.2023-08-0102 min
肿瘤界100s肿瘤界100s S1E45：Lynch综合征，其实还是有很多故事的（下）跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。回到我们开篇的Lynch综合征是如何跟MMR挂上勾的问题。实际上，从60年代后期到1992年，对Lynch综合症的了解进展非常缓慢。人们进行了多次尝试想了解这种疾病机制，但都失败了。然后，人们又把希望寄托在查找结肠癌抑癌基因的位点上，使用了正常DNA与结肠癌细胞DNA比对的方法，发现结直肠癌组织中，一些DNA片段的长度有微小改变，特别是那些碰巧包含“微卫星”的简单重复序列的片段，也就是我们熟知的微卫星不稳定，也就是MSI[1]。目前已经明确遗传性结直肠癌并非因为抑癌基因缺失，而是由DNA错配修复(mismatch repair，MMR)的多个成员基因胚系突变所致，也就是DNA复制过程中配对错了，恰好赶上编码修复蛋白的 基因变异了，没法修复，而且这种变异还能够遗传下去，所以就引发了Lynch综合征这种可遗传的癌症。简而言之，从Lynch综合症的临床发现，到发现了MSI，再到锁定MMR系统缺陷，才算弄清Lynch综合征的病因。关于MMR的详细内容可参考我们之前《一文搞懂MSI-H》这期节目。最后再补充一下上面提及的MMR成员，目前发现共有四种，MSH2和MSH6、MLH1和PMS2，前两个和后两个组成二聚体后才有作用，前两个是用来识别错配的蛋白，后两个的作用是把DNA拉链上错配的核苷酸移走。感兴趣的朋友可以点开文稿看一下示意图。参与MMR的MSH2 MSH6 MLH1 PMS2蛋白这四个成员的名字虽然古怪，其实很好理解，前面三个的名字都有个H，是homolog的缩写，即同系物，MS是指大肠杆菌中的MutS基因[2]，也是用来修复配对错误的，人体中同样这个基因翻译出来的蛋白就是MSH，同理，人类的MLH蛋白也是大肠杆菌中的MutL基因翻译出来的同系物，可见生物界修复错配DNA是个很早就修炼出来的本领。PMS是三个单词的首字母缩写（post-meiotic segregation）[3]，中文意思是减数分裂后隔离。看着不好理解，其实意思也比较好懂。咱们人类有23对染色体，但卵子和精子只有一半，这就是减数分裂，在DNA复制出问题的时候呢，就会有缺失、异常配对、突变这些问题，这个时候就可能发生PMS，也就是影响了精卵结合，生物体的生长发育都会受到影响。四个蛋白后面的编号都是发现的顺序。目前，针对4种MMR 蛋白已经 开发了出了特异性的抗体，而且检验MSI的技术也相对成熟，筛查Lynch综合征已经不是问题了。2023版《Lynch综合征相关性子宫内膜癌筛查与防治中国专家共识》也指出，抽取患者外周血进行 DNA 二代测序法检测上述四种修复蛋白的胚系突变是诊断Lynch综合征的金标准。条件允许时，也推荐所有新诊断的子宫内膜癌患者都应进行Lynch综合征的筛查。本期100s就到这里了，再次感谢向阳教授对本期节目的大力支持。我是李静，感谢您的收听，我们下期见。参考资料[1]发现结直肠癌组织中，一些DNA片段的长度有微小改变，特别是那些碰巧包含“微卫星”的简单重复序列的片段，也就是我们熟知的微卫星不稳定，也就是MSI: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3720817/[2]MS是指大肠杆菌中的MutS基因: https://en.wikipedia.org/wiki/MSH2[3]PMS是三个单词的首字母缩写（post-meiotic segregation）: https://www.wikigenes.org/e/gene/e/5395.html2023-08-0103 min肿瘤界100s肿瘤界100s S1E44：Lynch综合征，其实还是有很多故事的（上）跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。前两天我们谈及了MMR——也就是错配修复——的话题；这两天我看到了今年年初，由中国医师协会妇产科医师分会妇科肿瘤学组发布的，2023版《Lynch综合征相关性子宫内膜癌筛查与防治中国专家共识》，里面也提到了MMR，看来，这个MMR在肿瘤界真是有点无处不在啊。那么我们今天的节目就由向阳教授带领我们走进Lynch综合征。Lynch是何许人也？Lynch综合征中的这个Lynch啊，是指一位叫做亨利·林奇（Henry T. Lynch）的美国医生。他曾经在MD安德森当过一阵助教，然后在上世纪60年代，又跑到了克莱顿大学（Creighton University）研究癌症，在那里他注意到一些肿瘤患者在亲属之间有聚积的现象，因此他推测癌症可能是能够遗传性的。但当时以美国癌症协会为代表的学院派认为癌症是不会遗传的。Lynch医生不过咱们的Lynch不信邪，在接下来的20多年里，收集统计了不少癌症家庭数据，提出了遗传性癌症（ genetic cancer）的标准：即发病年龄早、肿瘤是原发性的、可以是不同的癌种、符合孟德尔遗传规律[1]。在他发现的一系列遗传肿瘤综合征家族中，最著名的就是遗传性非息肉病性结直肠癌，简称HNPCC，呈常染色体显性遗传，在1984年该综合征以Lynch命名。实际上在林奇之前，就有Lynch综合征的记录，也就是著名的G家族[2]，因为他们是从德国移民到美国的，所以被称为G家族。这个家族中的一位女裁缝罹患子宫内膜癌，她的10名直系亲属中，有2人为胃癌，1人是腹部肿瘤，还有两人也是子宫内膜癌，这5名患者中的后代也有癌症记录，但没有癌症的亲属的后代，是没有这些癌症迹象的。Lynch对这个G家族也是颇有研究，而且结合自己收集的几个家族的病例，确定了Lynch综合症的遗传倾向。2010年后，国际上正式停用HNPCC名称，统一使用Lynch syndrome(林奇综合征)，以纪念Lynch为发现这类癌症家族综合征的贡献，同时强调了Lynch综合征相关癌症谱系广泛、不仅仅局限于结直肠癌。实际上，Lynch综合征会增加患各种肿瘤的风险，比如G家族的子宫内膜癌，只是不同基因突变类型所致子宫内膜癌的累积发生率不同。女性Lynch综合征患者中子宫内膜癌是最常见的肠外肿瘤，占全部子宫内膜癌的2%~6%。此外，中国的流调数据表明，结直肠癌人群中林奇综合征的占比为2.7%[3]。其实，BRCA1 和 BRCA2这两个最被人熟知的癌症基因的发现也要有一份Lynch的功劳，因为他总结的某些乳腺癌和卵巢癌的遗传模式，为后来的工作奠定了基础。再后来，Lynch就投身遗传性癌症的早诊和防治工作，后世称他为“遗传性癌症检测和预防之父”。时间关系，本期100s就到这里了，下期节目我们接着聊Lynch综合征是怎么跟MMR挂上钩的。我是李静，感谢您的收听，我们下期见。2023-08-0103 min肿瘤界100s肿瘤界100s S1E43：探源mTOR（下）跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。书接上回，我们继续mTOR的故事。直到90年代，人们首先在酵母菌中发现了雷帕霉素的靶点TOR。随后在哺乳动物中发现了与雷帕霉素的结合蛋白，由于其与酵母TOR基因有同源性，因此在TOR的前面加上了定语哺乳动物，最终定名为mTOR，m是英文哺乳动物mammal的首字母，即哺乳动物。那为什么mTOR还有个FRAP1的怪名呢？因为当时还有一款和雷帕霉素作用机制差不多的免疫抑制剂，叫做FK506，有人从大肠杆菌中筛选出了一款与FK506结合的蛋白质，起名FK506结合蛋白12（FK506-binding protein 12），进一步研究发现该蛋白质也能和雷帕霉素结合，就叫它FK506结合蛋白12-雷帕霉素相关蛋白1（FK506-binding protein 12-rapamycin-associated protein 1 ），名字是不是特别长，而且很拗口，它的缩写就是FRAP1，也就是mTOR。可见TOR基因确实是一个古老的基因，在酵母、细菌中都有存在，甚至在植物中也有重要的生长调节作用，到了哺乳动物中也并没有多大的改变。其实，FRAP1发现在前，mTOR发现在后，为什么mTOR称为正式称呼了呢？这还得感谢德语。在德语中，TOR的意思是“门”或“门户”，更能突出TOR的代谢调节功能。2009年，HUGO基因命名委员会正式将FRAP1基因名称更改为mTOR。现在已经明确，mTOR是PI3K相关激酶家族的一员，是细胞生长和增殖的重要调节因子。mTOR信号的过度激活会助长包括乳腺癌、前列腺癌、肺癌等多种肿瘤的发生和发展，抑制mTOR也在临床被证实有助于改善部分肿瘤患者的预后。基于mTOR调节多种细胞信号传导通路和代谢的作用，近年来学术界决定将mTOR的起始字母m的含义改为mechanistic，代表它具有调节细胞机制的功能，而不仅仅是雷帕霉素的一个靶点。mTOR的故事就到这里了，我是李静，感谢您的收听，我们下期见。2023-08-0102 min肿瘤界100s肿瘤界100s S1E42：探源mTOR（上）跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。前两天我们在CAPItello研究那一期，提到了PI3K-AKT-mTOR通路，留了一个关于mTOR的小尾巴，那么今天我们一起mTOR通路的神秘面纱。mTOR抑制剂常作为HR+/HER2-的乳腺癌内分泌治疗的联合用药，也可用于晚期肾癌和部分神经内分泌肿瘤。单看mTOR（mammalian Target Of Rapamycin）这个名字有点让人一知半解，直译过来就是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白，名字里还有一种抗真菌药物的名字，这是怎么回事？而且mTOR在有的文献里还被称为FRAP1，而且mTOR开头的m也有不同的含义，那么本期节目我们就来一一答疑解惑。故事还要从1960年代讲起，当时有人去复活节岛探险，这个与世隔绝的岛屿具备孕育天然抗生素的土壤。1972年，一位名叫Sehgal的学者从岛上土壤样本中的链霉菌内发现了一种小分子，将其纯化后证实这一分子具有抗真菌活性。Sehgal将这种抗真菌分子命名为雷帕霉素。因为复活节岛在本地语中叫做Rapa Nui，加上链霉菌的拉丁名Streptomyces，取后缀加上rapa，拼起来就是雷帕霉素。这也是我们的主角mTOR中雷帕霉素的由来。雷帕霉素除了抗真菌作用外，还被发现有免疫抑制和抗细胞增殖的作用。雷帕霉素在1980年代受到制药行业的极大兴趣，FDA曾批准雷帕霉素作为肾移植后的免疫抑制剂，但当时并不清楚雷帕霉素的作用机制。时间所限，本期100s就到这里了，我是李静，感谢您的收听，我们下期继续谈谈关于mTOR的故事。2023-08-0102 min肿瘤界100s肿瘤界100s S1E41：ASCO 2023特别篇之研究物语：HERIZON-BTC-01研究跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s ASCO年会特别篇，我是主播李静。这届ASCO对HER2还真是偏爱啊。除了前几天我们说的双HER2靶向PHERGain研究，实际上ASCO还曝光了HERIZON-BTC-01研究，使用的是一种名为泽尼达妥单抗（Zanidatamab）[1]，代号ZW25的新药。它是能够结合HER2两个位点的靶向药物，实现了双靶一抗效果的同时，并在有HER2扩增的胆道癌后线治疗开花结果，取得了客观反应率41.3％的好成绩。胆道癌虽然发病率不高，但大多数患者发现时就已经在晚期了，局部胆道癌的5年生存率不足20%，而远处转移的患者生存率仅3%，目前主要还是以基于铂类的化疗为主。据统计，大约20-30%的胆囊癌、20％的肝外胆管癌和4％-5％的肝内胆管癌中，会有HER2的突变、扩增或过度表达[2]。有些小样本临床研究已经初步证实，胆道癌患者使用靶向HER2治疗可以有一定的临床获益。此次ASCO年会上公布的HERIZON-BTC-01研究让我最感兴趣的是，ZW25这个新药是如何实现单抗双靶的？ZW25可以与HER2蛋白这个跨膜蛋白的两个位置结合，一个是HER2形成二聚体的地方，另一个是细胞外靠近细胞膜的地方。这种双结合位使得ZW25像一个发卡，把HER2卡在细胞膜上，形成ZW25-HER2组合，然后触发细胞把这兄弟俩内吞到细胞内，最终让HER2下调。这个独特的双靶设计已经在1期临床时被证实，优于昨天我们说的曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的组合对HER2的调控作用。ZW25已经被百济神州引进，目前已处于III期临床阶段，我国的胆道癌患者应该在不久的将来就可以用上了。接下来我们言归正传，HERIZON-BTC-01研究是怎么做的？这是一项全球多中心、2b 期、单臂研究，入组的是有HER2扩增的胆道癌患者。复旦大学附属中山医院也是共同的牵头单位之一[3]。研究原文已经同期发表在 Lancet Oncology 杂志上[4]。由于只是2b期的研究，所以只入组了 87 例患者；研究者通过原位杂交确认是否有HER2扩增，PS评分为0或1。根据HER2免疫组化评分，也就是HER2表达的多少，将患者分配到HER2表达 2+或3+以及0或1+两个队列，分别编号队列1和队列2。在 HER2高表达（2+/3+）的队列中，也就是队列 1 共 80 例，其中 51% 是胆囊癌，29% 肝内胆管癌，20% 肝外胆管癌。HERIZON-BTC-01 研究主要观察的是队列1 中患者的疗效和安全性数据，即将主要终点设置为队列1经过ZW25治疗后的的客观反应率（ORR）。ZW25的使用方法是每两周静脉注射，剂量为每kg体重20mg。即便队列1最终只纳入了80例，但HERIZON-BTC-01研究仍是迄今为止报道的HER2扩增的胆道癌中规模最大的临床试验。结果发现，队列1中68.4% 的患者出现了不同程度的肿瘤缩小，中位PFS为5.5个月。在中位随访 12.4 月后，经影像评估的客观缓解率（ORR ）为41.3%，中位缓解持续时间（DoR）为12.9 月。ZW25的安全性数据表现同样不错，主要的治疗相关不良反应是腹泻（5%）。没有4级治疗相关不良事件，也没有治疗相关死亡。上述这些结果支持一抗双HER2靶点的ZW25作为未来HER2阳性的晚期胆道癌潜在用药，并作为一线化疗的联合治疗。最后谈谈我的一点想法。由于胆管/胆道肿瘤侵袭程度高，跟胰腺癌比较相似，对化疗/免疫治疗的反应相对比较低，一直缺少有效的治疗手段。在HERIZON-BTC-01之前，就有学者对HER2扩增胆道癌做了曲妥珠单抗加帕妥珠单抗的双靶治疗的初步探索（MyPathway研究[5]），结果表明39例受试者中只有9例达到部分缓解，也就是客观缓解率为23%。而本次HERIZON-BTC-01的缓解率达到了40%以上，说明ZW25确实是在HER2阻断上有过人之处，只要上市就能跻身HER2阳性的胆道癌后线治疗的前列。感谢复旦大学附属中山医院的@whyes医生对本次节目的大力支持，请大家关注他的公众号《肿瘤学快讯》和博客[6]，了解更多肝癌领域的研究进展。本期100s就到这里了，我是李静，感谢您的收听，我们下期见。参考资料[1]泽尼达妥单抗（Zanidatamab）: https://www.cancer123.com/drugs/494/[2]大约20-30%的胆囊癌、20％的肝外胆管癌和4％-5％的肝内胆管癌中，会有HER2的突变、扩增或过度表达:https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-20452300242-5/fulltext[3]复旦大学附属中山医院也是共同的牵头单位之一: http://whyes.org/2023/asco-2023[4]发表在 Lancet Oncology 杂志上:https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-20452300242-5/fulltext[5]MyPathway研究:https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-20452100336-3/fulltext[6]博客: https://whyes.org2023-08-0105 min肿瘤界100s肿瘤界100s S1E40：MET突变是怎么回事？跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。耐药一直是困扰肺癌靶向治疗的一大难题，即便第三代EGFR-TKI都没法避免。在多种耐药的原因中，MET异常就是公认的背锅侠之一。MET直译过来叫做间质上皮转化因子 ( mesenchymal to epithelial transition factor，MET) 。还记得我们讲肉瘤的那一期提及的间充质吗，没错，这个间质就是那个间充质。简单来说就是由中胚层发育而来，间充质细胞再逐渐分化，形成了骨骼、肌肉或血管等结缔组织。当然，肺的胚胎发育比较复杂，部分结构也是来源于间充质，虽然不构成主体，但在肺的发育过程中，间充质为肺上皮或上皮组织的分化、发育和形态提供了调节和支撑作用。有了这些基础，再来看“间质上皮转化因子”这个称呼也就容易理解了吧，MET蛋白就是间充质向上皮转化的这么一个调节蛋白。生理情况下MET表达于上皮细胞，参与细胞组织的修复和再生。在肺肿瘤细胞中，有3%的患者会出现MET基因的14号外显子跳跃突变，2%-5%出现MET扩增（METamp），32%-72%的非小细胞肺癌患者会出现MET的过表达。MET基因如果发生上述异常，就会引发下游信号通路的持续激活，促进肿瘤细胞增殖和迁移。也就是说MET基因越活跃，肺癌预后也就越差。MET基因位于7号染色体，最早在1984 年时，从人骨肉瘤细胞中被发现，随后MET蛋白的配体也被发现，就是肝细胞生长因子，所以MET也被称为肝细胞生长因子受体（HGFR）。那么MET14 号外显子跳跃突变（METex14 ）又是怎么回事呢？名字看起来很复杂，其实很容易理解。MET基因一共包含了21个外显子。因为MET突变后影响了RNA剪切酶，认错了人，把14号外显子错误剪切了，MET的表达就变成了13直接连接15外显子，导致MET蛋白功能异常。目前，基于MET突变的靶向治疗主要为酪氨酸受体激酶抑制剂类，也就我们常说的TKI，特别是国产创新药赛沃替尼、谷美替尼在 METex14 NSCLC 患者中表现出了良好的抗肿瘤活性和可接受的安全性。本期100s就到这里了，我是李静，感谢您的收听，我们下期见。2023-08-0102 min肿瘤界100s肿瘤界100s S1E40：ASCO 2023特别篇之研究物语：PHERGain研究跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。一年一度的肿瘤春晚——ASCO年会落幕了。这届会议给很多研究收尾，比如奥希替尼的ADAURA研究，终于在死亡终点上扬眉吐气。我们今天谈的PHERGain研究也完成了3年的随访，证实了部分早期HER2+乳腺癌，在无化疗和PET检查的辅助下，对曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的双HER2+靶向治疗敏感的患者，3年无浸润疾病生存率（iDFS）可以达到惊人的95.4%。虽然HER2+只占乳腺癌的20%~30%，但围绕着HER2几乎占据了所有乳腺癌靶向治疗的热度。从去年DS8201掀起的低HER2表达热潮，到今年双HER2靶向的PHERGain研究，似乎完善了乳腺癌的HER2宇宙，HER2阴阳之外，还能细分出HER2低表达和超高表达的人群，以对接细分出的双HER2靶向治疗。老规矩，在进入研究物语之前，我们先来明确一些基础概念。什么是HER2？HER2阳性跟乳腺癌是什么关系？HER2（Human Epidermal Growth Factor Receptor 2）是一种人类表皮生长因子受体2（HER2）蛋白。HER2不同于别的mTOR这些缩写，从名字上就可以看出和肿瘤相关，因为癌症就是上皮细胞的癌变，上皮就是表皮，这个人类表皮生长因子受体2，作用是调控上皮生长的。HER2还不同于肺癌的EGFR突变，20%左右的乳腺癌患者HER2是过度表达的，也就是HER2基因本身没有变化，只是拷贝数明显增加，而正常人的DNA链上只有1段HER2基因，这些患者的HER2基因会接连有4段以上的重复，相当于自身扩增了4次，甚至有的超过了50次。导致了在细胞表面上安插了过多的HER2蛋白，有数据指出，HER2+乳腺癌患者的导管细胞表面的HER2蛋白是正常细胞的100倍以上，导致乳腺导管上皮生长过度，而且HER2蛋白过表达还可促进肿瘤细胞生长和分裂，这是为什么HER2阳性癌症通常具有较高的侵袭性和恶性程度。HER2过表达示意图记得我去年采访医科院肿瘤医院齐立强教授的时候，他说在没有HER2靶向药物的时代，HER2+的乳腺癌是乳腺癌中的“最差生”，还不如三阴性乳腺癌，常规治疗很难奏效，有了曲妥珠单抗以后，“吊车尾”瞬间成为了“尖子生”。再说点题外话，在有的教科书和论文中，HER2有时也写作HER2/Neu，这是因为1979年时，有人从小鼠的神经肿瘤中发现了一段原癌基因，然后就根据neurologic tumor的简写命名为Neu。早在1987年，又在人类中发现了与neu相同的表皮生长因子，被命名为HER2。之所以是HER2，是因为HER1已经被EGFR，即表皮生长因子受体占用了。直到目前，HER共发现了四个成员，也都是酪氨酸激酶受体家族的成员。双HER2阻断治疗的合理性是什么，为什么同一靶点要阻断两次？其实啊，并不是阻断了两次HER2，而是阻断了HER2的两种不同状态。HER2是一种跨膜蛋白，需要两个HER2或者HER2加上另一个HER家族的蛋白成员，形成二聚体才能向细胞内传递信号，我们之前提过的PI3K-AKT-mTOR就是HER2的下游路径之一。帕妥珠单抗与曲妥珠单抗的作用位点不同[1]：曲妥珠单抗靠近跨膜结构域结合，抑制HER2形成二聚体，而帕妥珠单抗可以结合曲妥珠单抗的漏网之鱼，也就是可以抑制HER2二聚体的特定结构域，起到全面阻断HER2通路的作用。感兴趣的朋友可以点开文稿看看示意图。HER家族的二聚化有了药理机制上的优势，双HER2阻断治疗在PHERGain研究之前也被证实是有效的。早在2017年APHINITY研究就率先使用了帕妥珠单抗+曲妥珠单抗的策略，尝试治疗HER2+、淋巴结阳性或高风险淋巴结阴性、可手术的乳腺癌患者，结果显示，双HER2治疗能够进一步降低乳腺癌的复发风险，3年的无浸润性疾病生存率提升至94.1%。[2]接下来，我们来看看PHERGain研究是怎么做的？此次在ASCO年会上的PHERGain研究，早在2021年就在Lancet Oncology[3]上发表了初期结果，此次是随访3年后的次要终点数据。首先来看受试者，PHERGain研究纳入了HER2+、I~IIIA期、浸润性可手术的乳腺癌患者（肿瘤≥1.5厘米），而且至少做过一次PET，PS评分为0或1。可以看得出受试者的限制条件还是蛮多的。PHERGain研究不同于常见的随机对照研究的固定分组治疗，而是一直在根据PET的结果在动态改换治疗策略。研究分组较为复杂，您可以点开文稿对照着研究设计图来看。PHERGain的研究分组首先，研究者将这些受试者分成了A、B两组，A组使用紫杉醇+卡铂化疗，再加上曲妥珠单抗皮下600mg固定剂量给药和帕妥珠单抗840mg负荷剂量和420mg的维持剂量，B组只给与皮下曲妥珠单抗和静脉帕妥珠单抗，两组都是新辅助治疗。A组完成6个治疗周期即可，但B组需要在双HER2靶向治疗两个周期后进行PET检查，并根据PET结果对治疗方案进行调整，如果PET显示治疗有反应就继续再接受6个周期的双HER2靶向治疗，如果没反应就上A组的化疗+双HER2靶向方案，也是治疗6个周期，两组完成上述治疗后，接受手术，术后对于原B组一直接受双HER2靶向治疗的亚组患者如果PET结果没有到达病理完全缓解（pCR），那么就加入6个周期的化疗方案和4个周期的双HER2靶向治疗，其他人群继续使用双HER2靶向治疗的维持方案。我们再来看看研究的主要结果B组近80%（79.6%）的患者是对双HER2靶向治疗有反应的，PET检测的pCR率达到了37.9%。这一结果其实已经在2021年Lancet杂志公布了。主要终点而本次会议重点关注的3年无浸润疾病生存（iDFS）终点，对于ITT意向分组人群，iDFS为95.4%，复发低于15例的预期，具有统计学的显著性。2023-08-0108 min肿瘤界100s肿瘤界100s S1E39：胶质瘤还能“操纵”大脑？跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。栏目第四期我们讨论了肿瘤的神经依赖性，近期，nature又发表了一篇报道，描述了胶质瘤“操纵”大脑神经回路，从而影响认知功能，刷新了我的认知。我们既往认为，胶质瘤搞破坏是通过以下几种方式：1.浸润、压迫相邻脑组织，导致物理损伤2.诱发肿瘤周围的肿胀3.肿瘤新生血管“盗取”正常脑组织的血供报道指出，除了上述简单粗暴的方式，胶质瘤可以“吸引”神经元树突长进肿瘤组织，这样就能“接收”到正常神经元的信号，改变大脑的连接结构。研究人员是怎么得出这个结论的呢？原来，脑外手术在切除肿瘤过程中需要患者维持相对清醒状态，患者被要求看一些图片，并说出图中物品的名称，以免切除正常组织，大脑的表面电活动在手术期间被记录下来。研究者观察这些记录发现，即使肿瘤区不在大脑负责语言的区域，但也表现出任务相关的电活动，也就是肿瘤并不单纯是“胶质”，更像是寄生了正常神经的胶质瘤。这个现象也再次证明了肿瘤的神经依赖性，要生长，得有生长信号。按照报道的原话说，这叫“利用了神经元的可塑性”。什么是可塑性？大脑就是860亿神经元的连接，任意两个神经元突触相连就是最基本的信息传递单元，我们的思想、行为、情感和记忆都存在于由突触介导的电化学信号的网状结构中。但这些连接并不是一成不变的，而是可断开可嫁接的，这种现象的学名就叫作神经可塑性（neuroplasticity）。胶质瘤就是通过勾搭正常的神经元，利用这种诱导的神经可塑性的能力使胶质瘤能够获得神经信号并增殖。 甚至意识思维以及通过言语机制产生的心理活动似乎也会促进肿瘤发生，看来不止心电感应，还有“心瘤感应”。今天的新闻刷新您的认知了没？本期100s就到这里了，我是李静，感谢您的收听，我们下期见。source: https://doi.org/10.1038/d41586-023-01387-12023-08-0102 min肿瘤界100s肿瘤界100s S1E38：ASCO 2023特别篇之研究物语：DUO-O研究跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s ASCO 2023特别篇，我是主播李静。我在浏览今年ASCO会议的新闻时，Medscape[1]上一则标题引起了我的注意：“晚期卵巢癌的巨大进步(Huge Step Forward in Advanced Ovarian Cancer)”。是什么"巨大进步"呢？细看内容，支撑这个巨大进步是DUO-O研究，即一项在化疗+贝伐珠单抗基础上、使用PARP抑制剂联合免疫治疗用于非 BRCA 突变的晚期卵巢癌，使疾病进展或死亡风险显著降低了37%[2]。这里面确实有两个较新的点，一是卵巢癌是冷肿瘤，对免疫治疗不敏感；二是PARP抑制剂一般都适用于有BRCA突变的卵巢癌，而对无BRCA突变的卵巢癌也有如此显著的获益，这项叫做DUO-O的研究看来确实是个不小的进步。实际上，在2019年的ASCO年会上，DUO-O就已经在会议摘要中亮相了[3]，当时的摘要指出，卵巢癌是个极爱复发的肿瘤，而免疫治疗、抗血管生成抑制剂和 PARP 抑制剂这个三联疗法，具有协同抗肿瘤作用，也算是卵巢癌现阶段最强新药组合了，能否实现“三英胜吕布”的效果是DUO-O研究的主要目的。此外就是描述了研究方法，没有结果，本次会议则揭示了中期分析结果。在正式进入研究之前，我们先来简单说两句PARP的机制，因为这个缩写隐藏了太多的细节：PARP的全称是聚ADP核糖聚合酶 (Poly ADP-ribose Polymerase) ，看名字挺复杂的，也不好懂。比如第一个单词poly是什么意思，是指很多个酶吗？的确是的，因为ADP核糖聚合酶需要多个聚集在一起才能被激活，所以PARP的第一个字母P就是指的多个ADP核糖。后面的ADP核糖就是指PARP的底物，PARP催化聚合的就是这个东西，把多个ADP-核糖串成ADP-核糖链，你可以把这个核糖链条理解为建筑公司盖楼时的脚手架，在断裂的DNA处形成一个脚手架，一是保护断裂的DNA，二则用来募集DNA修复蛋白，为完成DNA修复的功能打基础。明白了PARP，那么PARP抑制剂又是怎么起效的呢？前面说了PARP是修损伤和断裂DNA的。这时候如果有PARP抑制剂，就会把PARP和受损的DNA分离，导致DNA修复停滞。卡壳之后，DNA总这么断着也不行，于是细胞内部就开启了同源重组修复(Homologous Recombination Repair)——简称HRR——来解决PARP罢工的问题。PARP抑制剂机制示意图HRR这个团队有几个核心骨干，打头阵的就是BRCA（乳腺癌易感基因）蛋白，如果这时候有BRCA蛋白表达正常，细胞就恢复修复DNA，继续存活。但如果这时候有BRCA突变，那么HRR也就停摆了，DNA都不正常了，那么细胞也就离死不远了。因此，当肿瘤细胞有BRCA突变的时候，同源重组团队歇菜，这时候再来点PARP抑制剂，双管齐下让肿瘤细胞DNA无法修复，就可以让肿瘤细胞精准凋亡。这个双管齐下有个专门的术语，叫做“合成致死”。PARP抑制剂目前主要用于卵巢癌治疗缓解后的维持治疗，但亦可用于胚系BRCA突变的复发性卵巢癌的后线治疗。言归正传，继续DUO-O研究的物语。单从名字上看DUO是二重奏的意思，也是指度伐利尤单抗（Durvalumab），后面的O是指PARP抑制剂奥拉帕利（Olaparib），DUO-O连起来就是度伐利尤单抗+奥拉帕利的联合用药。DUO-O是一项临床III期随机对照研究，这次ASCO会议报告的是中期分析结果，共入选了1130例新诊断 III或IV期、高级别上皮性、非BRCA突变的卵巢癌患者。由于研究分了三组[4]，感兴趣的朋友可以点看文稿对照着研究设计图来看，不看听我说也没关系。DUO-O研究的受试者均接受标准治疗：即是用紫杉醇/卡铂化疗加贝伐单抗，随后进行贝伐单抗维持治疗15个月，这也是组1（n=378）——即对照组的治疗方案。对第2组（n=374）和第3组（n=378）的患者，都在初始化疗阶段添加了度伐利尤单抗联合化疗，并在后续的维持治疗方案中继续使用24个月。对于第3组的患者，在第二组的基础上添加了奥拉帕利到维持治疗方案中。分组虽然复杂，您只需记住第三组是奥拉帕利+度伐利尤单抗联合组，第一组是空白对照就行了。DUO-O研究的分组方案结果方面，本次会议上DUO-O研究公布了多项结果，其中主要有两个我认为比较关键，首先来看看上述意向治疗三分组结果。从生存曲线图中可以看出，三组中位数PFS相比是逐渐延长的（19.3个月 vs 20.6个月 vs 24.2个月），也就是联合治疗确实优于了单一治疗，而且三联优于两联。ITT人群三组PFS比较奥拉帕利+度伐利尤单抗组（组3）的中位数无进展生存期为24.2个月，显著优于对照组（组1）的19.3个月（p2023-08-0107 min肿瘤界100s肿瘤界100s S1E08：围手术期免疫治疗点燃NSCLC的新火炬(Neotorch)跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。陆舜教授在4月20日ASCO全体大会系列（ASCO Plenary Series）视频会议上报道了Neotorch研究，证实——> 对于II/III期可手术切除的非小细胞肺癌患者，在围手术期使用‘术前3周+术后1周+维持13周’的特瑞普利单抗免疫+化疗方案，相比单纯化疗可显著改善预后。特瑞普利单抗是中国首个获批上市的全人源PD-1单抗。这一中国方案是怎么想到免疫治疗贯穿围手术期的呢？在随后的讨论环节中，有专家给出了围手术期使用免疫治疗的背景：* 早期或局部晚期可手术的NSCLC患者，如果单独接受外科治疗，35%~60%是会复发的；* 其次，目前以化疗为主的辅助或新辅助治疗对该类患者5年生存率只有约5%的提升；所以在围手术期亟待联合治疗提升生存获益。如果在新辅助阶段，也就是术前联合免疫治疗，由于大部分肿瘤组织还在，相比术后，PD1单抗可以激活更多的分化T细胞，手术切除肿瘤原发灶后，激活的分化T细胞就可以查找体内残存或转移的肿瘤细胞。如果术后再给予免疫治疗，T细胞激活就很少，难以形成“规模效益”。然后，术后及维持期补足免疫治疗疗程，使免疫治疗达到和化疗1+1>2的协同作用，这可能就是中国方案的获益机制吧。此外，容易被忽略的是，该研究的受试者的入选标准之一为“EGFR/ALK野生型”，我们在这里科普一下野生型。简单来说就是受试者EGFR/ALK这两个基因没有突变或重排，所以也就无法使用靶向药物。本期100s就到这里了，我是李静，感谢您的收听，我们下期见。2023-07-2702 min肿瘤界100s肿瘤界100s S1E03：肿瘤防治宣传周特别篇：全人群防治的未来在疫苗跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。本周末恰逢415全国肿瘤防治宣传周启动，也是我们的第一次加餐。每年肿瘤防治宣传大多是提倡早筛早诊和健康生活方式。但很多年了，肿瘤的发病率的趋势仍在上扬。因为我们习惯了现代的社会环境，除了早，还需要开发出真正切实可行、易行的措施。着眼未来，我认为——被新冠疫情带红了的mRNA疫苗——可能是未来肿瘤防治最重要的手段，毕竟疫苗的概念易懂、易行。2020年1月11日，新冠病毒的 DNA 序列在网上公布。13日美国的Moderna （莫德纳）公司就做出了mRNA疫苗，2月7日量产，3月4日FDA就批准临床试验，3月16日就接种到第一例人类受试者身上。11月16日，第三期临床试验揭晓，预防有效率高达94.5%。神速的同时，最让我震惊的是，Moderna（莫德纳）公司都没拿到病毒的样本，单凭序列就做出了mRNA疫苗。昨天（4月14日）英国卫报又报道了这家神奇的公司。他们扬言要在本世纪末用mRNA疫苗消灭肿瘤。因为他们正在研发个体化的肿瘤疫苗，五年内就能落地。工作原理是这样的：1. 先从肿瘤活检样本中提取DNA；2. 测序后用机器学习算法识别 可以触发免疫并与肿瘤生长相关的突变；3. 根据这个突变序列制作mRNA疫苗；4. 这段mRNA会注射到人体内，翻译成突变基因产物蛋白的片段，并激活自身免疫细胞 杀死含有突变的肿瘤细胞。这里面含金量最高的应该是那套算法，也就是如何确定用哪段突变基因来做疫苗。看来，未来癌症能否消亡和人工智能的发展密不可分。本期100s就到这里了，我是李静，感谢您的收听。2023-07-2702 min肿瘤界100s肿瘤界100s S1E36：ASCO 2023 特别篇之研究物语：NATALEE研跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s ASCO 2023 特别篇，我是主播李静。一如既往，乳腺癌研究是ASCO的重头戏。CDK4/6抑制剂近些年一直研究不断，一路从HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌治疗的左膀右臂跑到了一线，从延长DFS（无病生存）到提升总体生存[1]。到了今年的ASCO年会，CDK4/6抑制剂的当红炸子鸡ribociclib（瑞波西利）祭出了NATALEE研究，在早期HR+/HER2-乳腺癌的辅助治疗中占有了一席之地。瑞波西利已于今年初获得中国国家药品监督管理局批准[2]，取得了HR+/HER2-局部晚期乳腺癌、与芳香化酶抑制剂联合应用的初始内分泌治疗”的适应症，中文商品名为凯丽隆。关于CKD4/6抑制剂的内容，我们既往的节目有涉及，可以点文稿中的链接查看。首先我们来看看，NATALEE研究要解决什么问题？有专家指出，超过90%的乳腺癌确诊患者为早期乳腺癌[3]。所以能否更早的预防复发是乳腺癌临床未被满足的需求之一，这也是NATALEE研究的初衷之一。需要指出的是，在本次会议上报道的NATALEE研究预期是要到2026年才结束，目前是第二次中期疗效分析，但鉴于DFS（也就是无病生存）的分析有统计学显著性，独立数据监测委员会建议将此次分析作为最终结果，也就是说NATALEE研究提前结束了。之所以着急忙慌的出结果，是因为老对手阿贝西利已经在HR+、淋巴结阳性、且复发风险较高的早期乳腺癌患者攻城略地，并被FDA批准了相关适应症。但不可否认的是，瑞波西利的NATALEE研究受试者人数超过了5000，研究人群代表了广泛的II/III期乳腺癌患者，对CDK4/6抑制剂能否在早期HR+乳腺癌患者中有预防复发的作用，有着决定性的影响。难怪NATALEE研究的主PI会指出，"NATALEE里程碑式的结果具有基础性的临床影响，并有助于简化我们对于如何治疗II期和III期早期乳腺癌患者的决策。"下面，我们再来看看研究的名称的由来，也就是——为什么起名NATALEE？在英文中，NATALEE常用于人名，有时也写为Natalie，比如著名的影星，娜塔丽波特曼（Natalie Portman）。NATALEE来源于拉丁文NATALIA，意思是"在圣诞节出生"。那瑞波西利的研究为什么叫NATALEE呢？因为这项研究是目的是来研究瑞波西利在乳腺癌辅助治疗的疗效，而且区别于之前的MONALEESA研究，起名New Adjuvant TriAl With Ribociclib，中文意思是“使用瑞波西利辅助治疗的新研究”， 前几个单词的首字母连起来就是NATA；因为咱们的主角瑞波西利在诺华研发时的代号是LEE011[4]，所以就把瑞波西利换成了LEE，连起来就是NATALEE。顺便我们再来看看，瑞波西利（ribociclib）这个名字是怎么来的？这个名字可以拆分成3部分： ribo，本意是核糖的前缀，顾名思义就是咱们细胞核中的糖，也就是核糖核酸的主体结构。咱们的ribocilib也含有核糖结构，用 ribo 来指代药物的分子结构的独特性 cicl，是cycle，即周期的变体，用 cicl 来指代细胞周期蛋白激酶 ib就是小分子药物的后缀，可以口服，作用在细胞内三部分组合在一起就是ribociclib，这下你清楚了吧。我们最后来看看NATALEE研究是如何做的？NATALEE研究是一项III期临床研究，研究涉及 20 个国家的多家医疗中心，不但纳入了绝经前或绝经后的女性，还有男性乳腺癌患者，绝大多数为乳腺癌II期III期无淋巴结转移，即N0的患者，可谓人群广泛。研究的设计者指出，NATALEE的入组人群代表了70%的II期患者和几乎100%的HR+/HER2-的III期患者[5]。受试者被随机分为400 mg 瑞波西利联合内分泌治疗（n = 2549）或仅使用内分泌治疗（n = 2552）两组。内分泌治疗指每天 2.5 mg 来曲唑或每天 1 mg 阿那曲唑，持续 5 年或更长时间。男性和绝经前女性也接受戈舍瑞林（促性腺激素释放激素类似物，抑制促性腺激素的释放，用于去势治疗）治疗。NATALEE的研究设计随访了中位数27.7个月后，与单一内分泌治疗相比，瑞波西利联合内分泌组，无浸润性疾病生存期风险降低了25.2%（HR = 0.748，P = .0014）。瑞波西利联合内分泌治疗组的 3 年DFS 率为 90.4%，而单独内分泌治疗组为 87.1%，绝对获益为 3.3%。此外，瑞波西利联合内分泌治疗也有改善总生存率的趋势（HR = 0.759，P = .0563）。瑞波西利+内分泌治疗 vs 单一内分泌治疗 iDFS的比较此外，瑞波西利长期的安全性是可圈可点的，除了中性粒细胞减少，严重的不良反应发生率极低。最后说一点我们的感受。我们认为CDK4/6抑制剂最有意义的一点是使得HR+/HER2-乳腺癌患者在相当长的一段时间内免受化疗之苦，在NATALEE研究中，就有超过80% 的患者在使用 CDK4/6 抑制剂之前接受了化疗，因此无论获益程度如何，都为未来无化疗的愿景铺平了道路。NATALEE是CDK4/6抑制剂的首次也是唯一一次在更广泛的II期和III期 HR+/HER2-早期乳腺癌患者人群中显示出持续获益的大型III期临床研究，包括那些淋巴结阴性的患者。本期100s就到这里了，我是李静，感谢您的收听，我们下期见。参考资料[1]从延长DFS（无病生存）到提升总体生存: www.nejm.org[2]今年初获得中国国家药品监督管理局批准: 2023-07-0406 min肿瘤界100s肿瘤界100s S1E35：ASCO 2023前瞻特别篇之CAPItello-291研究亮相跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。ASCO 2023 年会即将亮相，各种预热铺天盖地，今天早上我就看到要在ASCO会议上公布的CAPItello-291研究结果，已经在新英格兰医学杂志亮相了。这个CAPItello-291研究，接棒去年ASCO公布的II期FAKTION试验。该项研究中使用的AKT抑制剂卡瓦替布（capivasertib，car-pee-wa-ser-tib，暂译），被誉为激素受体阳性的晚期乳腺癌治疗的重大突破。注：文中的CAPItello，是意大利南部的一个村庄的名字，也是一种希腊的立柱装饰的意大利语翻译。CAPItello-291研究入选了287例雌激素受体，既往接受过或者正在使用芳香化酶抑制剂治疗的晚期乳腺癌患者，在氟维司群（雌激素受体下调剂）基础上，使用 AKT 抑制剂卡瓦替布（capivasertib）或安慰剂治疗。结果发现AKT抑制剂中位PFS为7.2个月，相比安慰剂使复发风险显著降低了40%。CAPItello-291研究的公布预示着， AKT抑制剂将成为激素受体阳性的晚期乳腺癌的二线用药强有力的竞争者。那么什么是AKT呢？AKT是一种蛋白激酶，所以也叫蛋白激酶B，简称PKB。AKT这个名字跟KRAS差不多，也是基于小鼠的种系。因为最早从AKR这个种系的小鼠胸腺瘤中，分离出一种叫做AKT-8的逆转录病毒，从这个病毒中分离出来的基因被命名为v-akt。后来，有人对v-akt 这个基因进行研究，发现具有激酶属性，特定作用于丝氨酸/苏氨酸两种氨基酸的磷酸化。为什么传统的内分泌治疗耐药或无效后加用AKT会延缓晚期乳腺癌复发呢？如果您关注乳腺癌，那么您或多或少会听说过PI3K/AKT/mTOR 通路，即磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白通路。EGFR就是这一通路的上游，也就是表皮生长因子受体，也是我们经常听说的突变靶点。PI3K/AKT/mTOR通路从名字就可以看出来AKT是这一通路的成员之一，PI3K/AKT/mTOR 通路对调节细胞周期很重要，一提到细胞周期调控，那就跟肿瘤挂上勾了。据统计，约30-40%的乳腺癌病例中这一通路被过度激活，是乳腺癌最常见的基因组异常；也就是说这一通路中的任何成员出问题都会导致细胞的过度增殖并抑制凋亡。虽然这一通路有三个主要成员，但通路调节信号并非严格的一级一级向下传导，AKT既可以直接、也可以通过下游其他通路来影响细胞周期和凋亡，从而促进细胞生长或抑制细胞凋亡。所以对AKT的抑制也是有必要的。其实啊，目前很多激素受体阳性的乳腺癌药物均聚焦在PI3K/AKT/mTOR通路，比如mTOR抑制剂，PI3K抑制剂，也都有一定的临床应用。AKT的问世，意味着通路三剑客组团成功。此外，PI3K的一个亚基的编码基因叫PIK3CA，这个基因突变也会导致通路信号的异常，在CAPItello-291研究也有提及，AKT抑制剂的疗效并没有收到通路突变的影响。关于mTOR我们会在后期的节目中详细介绍，这里放个小小的预告，感兴趣的朋友，请关注我们后面的节目。最后我们再来讲讲卡瓦替布（capivasertib）的故事。capivasertib是基于英国癌症研究所（ICR）发起的一项长期研究计划，从基础的AKT蛋白分子开始，在多达10万种化合物中进行遴选，最终发现了一种小分子，可以像钥匙一样插入 AKT 的一个特定的腔内，术语叫ATP分子口袋，能够有效的抑制AKT 的活性。这种小分子就是咱们的主角capivasertib。分子口袋示意图从capivasertib的药名来看，以ib结尾，意味着它是一种小分子药物，并作用于细胞内，可以口服。关于药物的命名，后续节目进行专题讨论。言归正传，时间来到 2010 年，capivasertib交由阿斯利康进行临床实验，代号 AZD5363。直到今年，完成了 III 期临床，有望填补激素受体阳性乳腺癌患者内分泌治疗无效或耐药的空白。总体而言，Capivasertib作为最早进入III期临床试验的AKT抑制剂之一，凭借着出色的疗效和安全性数据，以及未来更为成熟的OS获益，将为HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗格局增添浓墨重彩的一笔。而Capivasertib也将作为全球首个AKT抑制剂，为更多HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来治疗希望。本期100s就到这里了，我是李静，感谢您的收听，我们下期见。2023-07-0404 min肿瘤界100s肿瘤界100s S1E34：彻底搞懂微卫星不稳定跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。本期节目有点长，突破了100秒的限制，目的是让内容更连贯，但有趣、有料依旧。闲话少叙，让我们进入正题。第一次听说微卫星不稳定（MSI）这个词还是在多年前的一次CSCO卫星会上，近年来，它越来越高频的出现在各类学术会议上，更是指南更新的常客。最近，[NCCN结肠癌诊疗指南在2023的两版更新中，新增了MMR/MSI状态作为结肠癌的分类标准之一]（NCCN指南**COL-3**章节）。这里的MMR（Mismatch Repair）即错配修复系统，这个概念很容易理解，比如本来A-T配对，结果变成了A-G配对，这时候就有MMR蛋白过来矫正这个错误。但MSI，也就是微卫星不稳定这个词看着挺怪的，是怎么一回事呢？一些教科书会说：微卫星是DNA中的一种特殊重复序列，它们在基因组的多个位置出现。微卫星不稳定性（MSI）是由于MMR系统缺陷导致的一种现象。是不是看过还是有点一知半解？我看了一些资料，才弄明白MSI是怎么回事。要知道微卫星还得先知道什么是卫星。我们都知道DNA在人的细胞内是打包缠绕在染色体里面的，染色体呈现x形状，上面两个臂稍短，这两个短臂的头就是被称为卫星，因为它的结构包含了很多重复的序列，像两个独立的圆球，像卫星一样绕着x形染色体的中心旋转。我在文稿区放了一张示意图，有兴趣的朋友可以点开看看。知道了卫星，那么什么是微卫星呢？其实不只有微卫星，还有迷你微卫星和大卫星。因为这些卫星是按照dna重复片段的长度来划分的，比如微卫星就是10个碱基对以下的重复，像CACACA，就是CA这两个碱基对的重复，10个~100个就是迷你卫星，超过100个就是大卫星。但切点的划分不同文献也不一致，具体数值咱们也不必细究。卫星DNA的重复次数因人而异，比如张三某一段微卫星重复了100次，李四就可能重复了10次，所以卫星DNA就可以用来作为人的DNA分子指纹，探案剧中检验凶手用的DNA比对就是利用了类似的原理。相比非重复的序列，卫星DNA在复制时更容易出现错配，因为卫星DNA的在染色体里缠绕更为紧密，也容易受到辐射、药物的影响。加之微卫星处在DNA的编码区域，比如一些重要蛋白基因的外显子、启动子区域，因此它如果在复制过程中发生错配，而且修复机制受损的话（MMR），就会对基因的表达和蛋白的形态功能产生影响。这个现象就叫做微卫星不稳定性，也就是MSI，是MMR缺陷的直接后果。回到开篇的新闻，那么为什么MMR/MSI状态是结肠癌等肿瘤使用免疫治疗的指征呢？我还记得，之前在[新英格兰医学杂志]也看到过，结肠癌等肿瘤突变负荷与免疫治疗呈正相关性，也就是说当突变负荷越高，PD-1抑制剂的疗效就越好。这里用来评价肿瘤突变负荷的就是MMR和MSI。当出现较高水平的MSI时——也就是我们常说的MSI-high——相关的基因就会出现很多的新生外显子，这些外显子编码的蛋白肽段对免疫系统来说是外来的，继而激发特异性T细胞应答，所以MSI-high使用免疫治疗可以强化自身对肿瘤的免疫反应，更容易见效。这下你明白了为什么结肠癌等肿瘤，常将MSI作为免疫治疗用药标记物的原因了吧。补充信息：MSI使用PCR技术检测，具体来说就是把肿瘤细胞的微卫星DNA链的一段扩增后与正常的微卫星原位杂交，如果出现差异，那就提示微卫星不稳定。通常采用5个或更多微卫星序列作为检测基础，如果检测到2个或2个以上的序列不稳定，那就是我们常说的MSI-high。当然有high就有low，low就是1个不稳定序列，如果没有MSI，那就是MSI-stable。本期100s就到这里了，我是李静，感谢您的收听，我们下期见。2023-07-0404 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肿瘤界100s肿瘤界100s S1E32：burkitt淋巴瘤的故事（下）跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。书接上回。尽管最初Burkitt淋巴瘤仅限于非洲，但随后人们认识到组织学上相同的淋巴瘤在全世界都有发生，特别是HIV（艾滋病）成为流行病之后。虽然Burkitt淋巴瘤与EB病毒感染有关已经得到公认，但病毒导致 Burkitt 淋巴瘤的确切机制仍不清楚，推测是 EB病毒可以侵入B细胞基因，将正常的B细胞“转化”为永久增殖活化状态，引发肿瘤。在我国南方、格陵兰、阿拉斯加这些地方，EB病毒还会引起另一种癌症——鼻咽癌。特别是在中国南方省份，鼻咽癌是第三大常见肿瘤。与Burkitt淋巴瘤相似，鼻咽癌患者也常在幼年感染EB病毒，例如在香港，几乎所有孩子都会在10岁前感染EB。有意思的是，到美国的东南亚移民鼻咽炎的风险显著降低了50%，所以EB病毒可能并不是引发肿瘤的唯一因素。本期100s就到这里了，我是李静，感谢您的收听，我们下期见。2023-06-2902 min
肿瘤界100s肿瘤界100s S1E32：burkitt淋巴瘤的故事（中）跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。我们回到昨天提到的怪肿瘤分布图。如果仔细观察这个分布图，你很快就会意识到，这种怪肿瘤基本是沿着赤道分布的，而且越远离赤道，发病率越低，海拔越高，发病率也越低。提示这一疾病和温度相关，非常像一些蚊媒的传染病分布，即虫媒飞不了很高的地方，能有降雨，温度不低。于是我们的主人公认为这种特殊的淋巴瘤也许是蚊子传染所致。绘制出地图几年后，我们的军医受邀来到伦敦演讲，当时一位叫爱泼斯坦的病理学家(Michael Anthony Epstein) 参加了演讲。爱泼斯坦对淋巴瘤可能由蚊媒病毒引起的可能性印象深刻，在演讲结束后找到军医，请他将一些肿瘤样本送到伦敦，以便通过电子显微镜检查病原体。爱泼斯坦收到标本后，和他的同事波尔（Barr）成功分离出一种病毒，和我们常见的疱疹病毒类似，并用他们姓氏的首字母命名这一病毒，即EB病毒。讲到这里，我们的主人公的名字相信大家已经猜到了，没错，这位军医就是 Dennis Burkitt（丹尼斯·布尔基特），这种淋巴瘤就以他的名字命名为Burkitt淋巴瘤。明天我们继续讲述Burkitt淋巴瘤和EB病毒的故事。本期100s就到这里了，我是李静，感谢您的收听，我们下期见。2023-06-2801 min肿瘤界100s肿瘤界100s S1E31：burkitt淋巴瘤的故事（上）跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。今天我们来讲一位爱尔兰外科医生的故事。时间拉回到1957年，正值这位军医担任非洲乌干达一家医院的外科顾问，有一位5岁的孩子在上颌和下颌有多个肿块，病理显示“小圆细胞肉瘤（small round cell sarcoma）”。尽管肿瘤导致的严重面部扭曲给他留下了深刻印象，但这位医生没有见过这种怪病，无法提供任何治疗建议。大概两周以后，又见到了第二例脸肿胀的孩子，所有四个下颌象限都有肿瘤，而且腹部也有。连续多个病例引起了这位军医的兴趣，他翻阅了当地的病例档案，发现了29例相同的患儿，部位涉及眼眶和腹部、唾液腺、神经系统等，看来这种小圆细胞肉瘤很常见，只是经常被误诊为骨肉瘤、视网膜母细胞瘤、生殖母细胞瘤等。1958年，他在英国外科杂志（British Journal of Surgery）发文，首次报道了这一非洲特色的肿瘤。此后，他和同事证实了这一肿瘤是一种淋巴瘤。第一篇论文发表几个月后，一位来自南非的癌症专家到访我们的主人公所在的医院，从他那里得知南非并没有类似的患儿，这一信息促使我们的主人公开始思考这个怪肿瘤的地理分布。于是，他向非洲各地的政府和教会医院发送了 1000 份小册子，并开始收集这个淋巴瘤的地理分布信息。同时，他开始走访非洲8个国家的 57 家医院，行驶了 10,000 英里。最终绘制出这种特殊淋巴瘤的分布带，有兴趣的朋友可以点开文稿看看。时间关系，我们本期的故事就暂时告一段落了，我是李静，感谢您的收听，我们下期再见。2023-06-2802 min肿瘤界100s肿瘤界100s S1E30：插到FLT3里的一串糖葫芦跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。最近，Lancet杂志公布了国际多中心QuANTUM-First研究结果，证实了FLT3抑制剂奎扎替尼（Quizartinib，第一三共），联合化疗用于新诊断FLT3-ITD阳性急性髓系白血病患者，显著改善预后。目前，FDA已接受奎扎替尼（Quizartinib）治疗新诊断FLT3-ITD阳性的急性髓系白血病成人患者的上市申请。那么FLT3-ITD是什么意思呢？*FLT3*是FMS样受体酪氨酸激酶3的缩写，也就是CD135，属于酪氨酸激酶受体家族，在造血细胞和血液前体细胞中高度表达，对造血功能至关重要，它的突变是急性髓系白血病的公认病因之一。据统计，大约30%的成人急性髓系白血病患者出现FLT3突变。FLT3突变最常见的一种就是FLT3-ITD突变。那么，这个ITD又是什么呢？ITD是指内部串联重复（Internal Tandem Duplication），名词比较抽象，但意思其实很好懂。打个比方大家就明白了，假设abcd四个碱基对，DNA在复制自身的时候，从a开始复制，接着bc复制完，可后面本来要复制d的，但又把abc复制了一遍，甚至很多遍，串成了一串糖葫芦，然后再复制d，这样abcd之中插入了一串重复的片段（感兴趣的朋友可以点开文稿区看看这种典型的染色体复制突变）。同样的，如果ITD发生在FLT3基因中，那么就是FLT3-ITD。顺便说一句，串联的英文tandem本身就是双人自行车的意思，是不是这个命名就非常形象。由于FLT3基因在上个世纪90年代就被发现了，其靶向小分子药物的研发也很成熟，如今已经发展到了第二代，咱们今天的主角奎扎替尼就是二代FLT3-ITD靶向药。本期100s就到这里了，我是李静，感谢您的收听，我们下期见。2023-06-2602 min肿瘤界100s肿瘤界100s S1E29：ADC引发间质性肺病的5S处理原则跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。美国临床肿瘤学会会刊JCO最近发了一篇综述，给出了应对德曲妥珠单抗（Trastuzumab deruxtecan）引发间质性肺病的5S法则。虽然在今年2月份有药物相关的间质性肺病相关指南问世并给出更全面的推荐，但我觉得这个5S法则更易懂好记，在这里分享给大家。关于德曲妥珠单抗我们之前节目中介绍过，小名叫做DS8201，在低HER2转移性乳腺癌患者治疗中一骑绝尘，但以它为代表的ADC也有些弱点，就是不良反应也不少，间质性肺病就是常被人们念叨的一种。例如在Destiny-Breast04研究中，有12.1%的患者，在接受DS8201中位治疗5个月后，引发了间质性肺病。那间质性肺病是什么意思呢？要明白间质性肺病首先要明白间质是什么。间质指的是肺泡和毛细血管之间的结构，用来支持和维持呼吸交换的组织。还记得肉瘤那一讲说的间充质吗，和这里的间质是一码事，这些间质组织中，有纤维、淋巴、神经和免疫细胞等。当这些组织受到不同原因的损伤时，就会导致间质性肺病。当然，从这些组成我们就可以看出来，间质性肺病是个大杂烩，表现为纤维化等多样性病变，其机制虽然不明确，但主要与ADC诱发的免疫反应有关。回到咱们开头提及的“应对DS8201引发间质性肺炎的5S法则”，我们来一一解释一下是哪5个S：1. 第一个S是Screen，即筛查，在开始治疗前和治疗中，要定期进行临床评估以排除间质性肺病的体征/症状。2. 第二个S是Scan，即影像学扫描，间质性肺病的基本诊断工具仍然是放射扫描，首选胸部高分辨率CT扫描。建议进行基线扫描，每6-12周进行一次重复扫描。3. 第三个S是Synergy，即协同合作，一旦怀疑间质性肺病就进行多学科管理。4. 第四个S是Suspend，即暂时终止DS8201治疗，间质性肺病完全消退的情况下再重新给药。5. 第五个S是Steroids，即固醇激素，治疗DS8201诱发的间质性肺病的主要药物仍然是糖皮质激素，剂量要根据毒性等级进行调整。这5个S应对法则还是挺好记的吧。帮您解决临床实际问题的肿瘤界100s就到这里了，我是李静，感谢您的收听，我们下期见。2023-06-2602 min肿瘤界100s肿瘤界100s S1E28：原来白血病真的是“白血”病跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。最近，我看了一部中华医学会主导的纪录片，记录了中国血液学的发展史，讲述了中国老一辈专家对血液病学的贡献，特别是在白血病方面，发现了髓性白血病的M2B分型，发现了三氧化二砷、首次实践性应用全反式维甲酸诱导分化早幼粒细胞，成功的把急性早幼粒细胞白血病的生存率提高到90%。除了纪录片中讲述的白血病知识，其实早期白血病的发现也是经历了漫长的过程。白细胞这个词是从1801年命名和开始使用的。从那以后，人们对于白血病的早期认识，还都停留在病例报道的阶段，一直持续了将近40年。最有名的就是Cullen在1811年报道的急性脾炎（splenitis acutus）患者。Cullen对这名严重腹痛和发热的患者进行了多次放血治疗，放出的血清黏稠，看起来像牛奶，这个病例被公认为首例白血病病例报道，只不过当时认为是脓液。我们现在多是从镜下观察白血病细胞，很少会看到白血病患者血液静置后的样子，有兴趣的朋友可以点开文稿看看，确实是奶白色。1844年，阿尔弗雷德·多内（Donné）在镜下发现注意到这种血清像牛奶一样的患者中，原始白细胞数量增加，暗示白细胞增多是由分化停滞引起的。至此，算是向白血病的现代认识迈进了一大步。Donné 除了对白血病的贡献，还是血小板的发现者。1847年，德国医生鲁道夫·菲尔绍（Rudolf Virchow）首次提出了白血病的命名，他把希腊词根leuk，也就是白色的意思，与病的拉丁词根mia和在一起就组成了“leukemia”（白血病），而且把白血病跟化脓撇清了关系，他在回顾了更多白血病病例后，成功区分脾源性和淋巴细胞源性白血病，为现代的髓系和淋系白血病的分类奠定了基础。当然真正将白血病与骨髓联系起来的是卡尔·诺依曼（Karl B. Neumann）。1869年，他首先注意到白血病患者的骨髓中也有癌细胞，而且正常造血细胞明显减少，因此他指出白血病细胞来源于骨髓中未分化的干细胞。至此，我们就把白血病的早期认识梳理完毕了，有兴趣的读者可以点开文稿看看重要的时间节点历程图。本期100s就到这里了，我是李静，感谢您的收听，我们下期见。2023-06-2602 min肿瘤界100s肿瘤界100s S1E27：肿瘤的终极问题跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。我们为什么会得肿瘤？这个问题还没有标准答案。但最近我看了一本肿瘤相关书籍，书名叫做《肿瘤密码》；其中的一个观点让我对肿瘤起源的认识大受启发。简而言之，肿瘤或许是进化的问题。我们人类是多细胞生物，多细胞是由单细胞生物进化而来。大约在17亿年以前，单细胞真核生物诞生了，比如一些藻类、原虫等等。他们的特点大概有这么几个：1. 只要环境适宜，就能无限复制自己，野蛮生长2. 单细胞生物是永生的，比如上百年的老面团中酵母仍然能用于面包发酵3. 不安分，可以活动，比如有鞭毛的绿藻4. 因为当时地球上还没有绿植，所以单细胞生物多利用糖无氧酵解产能，多细胞生物是利用三羧酸循环产生ATP，效率是糖酵解的18倍5. 单细胞一切靠自己，与周围细胞是竞争关系，而人类等多细胞生物的正常细胞与周围细胞是协同关系。说到这里你是不是觉得和肿瘤细胞的特征非常吻合，快速生长、没有凋亡、转移、糖无氧酵解产能。我有点茅塞顿开的感觉，原来以为肿瘤只是基因突变的问题，现在变成了肿瘤细胞向单细胞生物退化的问题。比如急性髓系白血病，正常骨髓中不成熟的骨髓母细胞只占不足5%，而急性髓系白血病会达到20%以上，而且从骨髓里跑到了血液里。反过来，肾细胞是高度功能化的，所以它本身需要其他的细胞支持才能存活，比如，你把一个细菌扔到地上，它能野蛮生长，但如果你把肝脏细胞扔在地上，它只能等死。单细胞生物要想适应复杂环境，必须想尽办法提高自己的突变率。正如肿瘤细胞也是突变满满。而多细胞生物通过进化出DNA的修复机制来防治自身的突变，来减慢这一过程，但无法从根本上杜绝。本期100s就到这里了，我是李静，感谢您的收听，我们下期见。2023-06-2602 min肿瘤界100s肿瘤界100s S1E26：到底什么是肉瘤？跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。最近我看了一篇ASCO的新闻报道，提及转移性肉瘤患者治疗模式发生了一些变化。过去，晚期和转移性软组织肉瘤侧重于使用全身治疗。近年来，越来越多的晚期疾病患者接受了全身+局部治疗方式相结合的治疗模式，延长寿命的同时，患者的生活质量也有所提升。那么，本期我们就来聊一聊肉瘤。肉瘤的名词解释是起源于间充质细胞的恶性肿瘤，与上皮组织恶性肿瘤——也就是我们常说的癌症——以及血液肿瘤三方面结合，上演了恶性肿瘤的三国演义。单看这个定义，什么是间充质细胞呢？间充质的英文是mesenchyme，源于希腊词根meso-，意为“中间的”，chyme就是层的后缀。大家都知道，胚胎在发育过程中分了内胚层、中胚层和外胚层，这个间充质就是中胚层发育而来的，间充质细胞再逐渐分化，形成了软骨、骨骼、脂肪、肌肉或血管等结缔组织，这些组织形成肿瘤，那就统统称为肉瘤。由此可见，肉瘤并不是一种肿瘤，而是几十种相对罕见的结缔组织恶性肿瘤的统称。肉瘤这个术语是在 19 世纪首次见于书面，英文sarcoma也是来源于希腊词根sarx，意思就是肉，搭配瘤的后缀oma，合成肉瘤一词。有意思的是，肺癌早先一度被认为是一种肉瘤，因为肺癌往往会在肺部形成团块，而这些肿块的外观类似于其他一些肉瘤类型，如骨瘤或脂肪瘤等。因此，有人就将其归类为一种肉瘤。本期100s就到这里了，我是李静，感谢您的收听，我们下期见。2023-06-2602 min肿瘤界100s肿瘤界100s S1E25：mRNA疫苗有望拯救癌中之王胰腺癌？跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。---还记得我们在第一次加餐中说的mRNA疫苗吗？两周前，我在博鳌时采访任予老师提及到mRNA疫苗治疗乳腺癌已经在中国开展了一期临床，效果还不错。最近，Nature杂志发表了一篇mRNA疫苗辅助治疗胰腺癌的研究，给胰腺癌的治疗带来了新希望。---我们都知道胰腺癌难治，大热的免疫检查点抑制剂对胰腺癌（主要为导管腺癌，PDACs）也几乎完全无效。我之前采访过复旦肿瘤的虞先濬教授，他指出胰腺癌组织摸起来比较硬，包膜非常致密，胰腺癌组织好像有保护伞，免疫检查点抑制剂很难触及病患。另外，既往认为胰腺癌细胞的基因突变很低，所以也就不怎么表达区别于正常细胞的蛋白新抗原，T细胞也就不会识别胰腺癌细胞，英雄无用武之地。但最近的观察结果显示，事实上大多数胰腺癌存活患者癌组织周围也有T细胞的富集，提示胰腺癌并不像过去想象的认为没有新抗原的表达。---这次Nature刊发的1期临床研究，使用了序贯治疗胰腺癌的新策略，先是手术，再用免疫检查点抑制剂阿替利珠单抗，接着用一种叫做autogene cevumeran的mRNA疫苗治疗，然后再化疗12个周期。这个疗法的关键就是这个自基因新抗原mRNA疫苗。mRNA疫苗制备过程是个体化的，也就是每个患者都可能不一样，具体的步骤和我们加餐中描述的基本一致，首先给切除的胰腺癌细胞进行测序，与正常的胰腺细胞DNA进行比对，预测新抗原，然后把这个新抗原的mRNA包裹脂质复合体纳米颗粒，制成mRNA疫苗。在入选的16例注射疫苗的患者中，50%可引发免疫反应，即便在多轮化疗的情况下，mRNA疫苗仍能大幅扩增T细胞，中位数18个月的随访期结束后，对疫苗有反应患者的无复发生存期也显著优于无反应的患者。---最后，我们再来看看为什么这个mRNA疫苗叫做cevumeran，我还真没找到，于是问了谷歌的人工智能助手，它回答说：> ce是指癌症cancer，vu是疫苗vaccine，后缀 "-meran" ，是指重复单位构成的分子，用来描述用四种核苷酸重复排列组合的mRNA再合适不过了。合起来就是mRNA构成的癌症疫苗。本期节目就到这里了，我是李静，感谢您的收听，我们下期见。2023-06-2602 min肿瘤界100s肿瘤界100s S1E24：如何巧妙地把紫杉醇送过血脑屏障？跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。最近，美国芝加哥西北医科大学（Northwestern Medicine ）的科学家在《柳叶刀肿瘤学》上，报告了一项关于脑胶质瘤的1期临床研究，使用了一种关于新型颅骨植入式超声设备，证实超声辅助微泡技术可以打开血脑屏障，让静脉输注的化疗药物进入癌变区，而且血脑屏障会在停止超声波后的1小时后恢复。是不是很神奇，难怪国内的一些医学媒体使用了一些耸人听闻的标题，比如某医学媒体写的“突破血脑屏障！化疗药物首次在人体中到达脑部！”。这个标题有个明显的错误，那就是这个研究中用的到紫杉醇是可以少量通过血脑屏障的，只是输注量的1~8%，因此治疗脑肿瘤的疗效很差。而且替莫唑胺也是可以进入血脑屏障的，不然胶质母细胞瘤的化疗还有什么意义。虽然这个新闻铺天盖地，但很少有报道详细的描述这个植入的小物件是怎么起效的，我查了一下，原理并不复杂，在这里和大家分享一下。首先解释一下研究中的这个超声送药系统，它的全称是低强度脉冲超声波伴随静脉注射微球(Low-intensity pulsed ultrasound with concomitant administration of intravenous microbubbles, LIPU-MB)。那么这个微球到底是什么呢？与脂质体紫杉醇不同，这个注射微球并不是把紫杉醇药物放在微泡里，这个微球就是个1~3微米直径的微气泡，外皮是磷脂双分子层，你可以把它想象成一个空细胞。把微球和紫杉醇溶剂混合在一起，伴随输入到患者体内，然后开动植入的超声波装置。这个小装置并不大，只有6厘米见方，感兴趣的朋友可以点开文稿看一下实物。当微球分子经过脑病灶毛细血管时，微球中的空气受到震动，发热膨胀，体积迅速膨胀，这时候大家可以想象一下微波炉热鸡蛋的情形。膨胀的微球撑开了血脑屏障的紧密连接，一同经过的紫杉醇分子就可以漏过血脑屏障，直达病灶。另外，除了机械力撑开，也有文献说超声波的热效应也是打开血脑屏障的作用之一。我在文稿区放了一张动图，大家可以直观的感受一下。这个方法虽然很奇妙，但试验只是做了六个周期的给药，长期是否会对血脑屏障造成损伤还有待进一步观察。帮你读懂前沿资讯的100s就到这里了，我是李静，感谢您的收听，我们下期见。2023-06-2102 min肿瘤界100s肿瘤界100s S1E23：聊聊首个抑癌基因Rb跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。我去年采访范先群院士的时候问了他一个问题，眼肿瘤是怎么来的？他说现在还不清楚，但有个基因是目前比较公认的病因之一，它就是Rb基因，也是被发现的第一个抑癌基因。Rb基因全称为视网膜母细胞瘤基因（Retinoblastoma gene）。顾名思义，Rb基因是在视网膜母细胞瘤(Retinoblastoma)中首先被发现的。……Rb基因的提出是源于德国肿瘤学家Alfred Knudson（阿尔弗雷德·纳德森）在1971年的发现。他收集了48例视网膜母细胞瘤患儿资料，经过统计分析发现，视网膜母细胞瘤的发生有两种遗传情境：一类是双方各提供一个突变基因，在出生时肿瘤就已经存在，另一类仅继承了一个突变基因，需要等待其他突变才会发病，潜伏期更长。后世把纳德森的这个发现称为“双击论”（two-hit hypothesis）。双击论的提出，让人们开始查找Rb基因突变，最终锁定在第13号染色体。Rb基因编码的Rb蛋白是一个重要的细胞周期抑制蛋白，当Rb发生突变时，那么对细胞周期的抑制作用就会降低，继而引发肿瘤增殖失控。好像我们又提及了细胞周期，那Rb和我们之前提及的CDK激酶又有什么联系呢？……我一查还真有联系，CDK激酶可以通过磷酸化Rb蛋白，抑制一种名为E2F的转录因子与Rb的结合，加速细胞周期。如果CDK过度活跃，就会严重抑制Rb的功能。可以说CDK是Rb的上游“指挥官”，Rb是CDK的下游靶点；CDK给细胞分裂踩油门，Rb踩刹车。其实，不止眼肿瘤，Rb基因在许多其他肿瘤类型中也发生缺失或失活，据统计超过70%的骨肉瘤病例存在Rb基因缺失，小细胞肺癌、乳腺癌、前列腺癌和黑色素瘤都有不同程度的Rb缺失或突变。本期100s就到这里了，我是李静，感谢您的收听，我们下期见。2023-06-2102 min肿瘤界100s肿瘤界100s S1E22：今天说DESTINY-Breast 02研究跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。4月19日，ADC界的扛把子德曲妥珠单抗，（T-DXd，也就是我们常说的DS8201）正式发表了DESTINY-Breast系列的02研究。去年该系列的Breast04研究在ASCO年会大放异彩，拓展了8201在HER2低表达乳腺癌的应用场景。03号研究也在去年年底曝光了结果。最近这篇02研究证实对于既往使用过恩美曲妥珠单抗（T-DM1，罗氏的一款HER2-ADC）HER2+晚期乳腺癌患者，使用DS8201优于医生指导的化疗方案，让DS8201坐稳了晚期乳腺癌ADC优选的位置。同期Lancet的述评指出：与医师选择的治疗方案相比，8201显著提高了总生存率，而且总生存曲线似乎很早就开始发生了分离，凸显出早期使用8201是必要的。此外，8201的客观有效率为70%，高于医生自主治疗组的29%。8201组中位有效持续时间也比医师组翻了一番（19.6个月 vs 8.3个月）。DESTINY-Breast系列研究编号已经开展到12，从HER2阳性扩展到HER2低表达，从二/三线治疗到新辅助治疗，可谓涉及了晚期乳腺癌的方方面面。此外，我们在文稿区总结了下DESTINY-Breast 01~03号研究的简介，感兴趣的朋友可以点开看看。……> DESTINY-Breast-01研究是8201在HER2阳性晚期乳腺癌领域初步探索的“开篇”。01只是2期临床，用来探索剂量，研究人群是接受过恩美曲妥珠单抗（T-DM1，罗氏的一款HER2-ADC）治疗的不可切除或转移性HER2+乳腺癌。> 02研究是在DB-01基础上开展的国际多中心、开放标签、3期试验，入组患者相同，也就是我们开篇所述的这项研究。> 03研究的研究对象与前两个不同，改为了接受过曲妥珠单抗和紫杉醇治疗的HER2阳性不可切除和/或转移性乳腺癌。最终文章还没有发表，但结果已经于去年底发布，即8201治疗后的总生存期优于罗氏的恩美曲妥珠单抗。……本期100s就到这里了，我是李静，感谢您的收听，我们下期见。2023-06-2101 min肿瘤界100s肿瘤界100s S1E21：替雷利珠单抗与其他PD-1单抗有什么不一样？随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。最近，徐建明、沈琳教授等参与的RATIONALE-306研究结果在柳叶刀·肿瘤学杂志发表。这是一项替雷利珠单抗治疗晚期食管癌的III期临床研究，由于总体生存获益明确，纳入患者多样性及化疗方案多样丰富，该试验提前终止，免疫检查点抑制剂作为晚期食管癌一线治疗的结论成立。替雷利珠单抗是由百济神州研发的一款PD-1单抗，商品名为百泽安®。2021年2月26日，诺华宣布完成了该产品许可引进交易，获得了北美、欧洲和日本的开发权，百济神州的首款PD-1单抗出海成功。在诺华的声明稿里我们注意到这样一句描述，“替雷利珠单抗研发目的是最大限度地减少与巨噬细胞中的Fcγ受体结合，将成为诺华肿瘤免疫治疗的重要组成部分。”那么为什么减少巨噬细胞的Fcγ受体的结合就能减少免疫检查点抑制剂的不良反应呢？顾名思义，巨噬细胞表面有可以与抗体Fc段结合的受体，也就是Y字形的那一竖与巨噬细胞Fcγ受体结合，继而激活巨噬细胞表面的吞噬、氧化爆发、胞内杀伤等效应功能。这种细胞毒性作用敌我不分，导致了很多不良反应。因此百泽安®研发过程中，对抗体的Fc段进行了改造，希望最大限度减少其与巨噬细胞Fcγ受体的非特异性结合，以减轻过度的巨噬细胞激活，从而提高百泽安®的安全性，避免治疗相关的组织损伤。本期100s就到这里了，我是李静，感谢您的收听，我们下期见。2023-06-2002 min肿瘤界100s肿瘤界100s S1E20：CDK4和6中间的5跑哪去了？跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。CDK4/6抑制剂是治疗激素受体阳性乳腺癌新药之一。相信有很多人跟我有一样的疑问，为什么只有CDK4和6，有没有CDK5啊？先说答案，有CDK5，但治疗乳腺癌不必有CDK5抑制剂。……CDK是细胞周期蛋白依赖性激酶的缩写，主要包括6种亚型，即CDK1一直到CDK6。什么是细胞周期呢？就是细胞从一个变成两个的过程，如此往复，直至凋亡。细胞周期蛋白依赖性激酶又是什么呢？简单说就是调节细胞的蛋白酶，有点像信号灯，确保细胞复制其DNA，让细胞有序进入静止期、DNA复制、有丝分裂等过程。CDK活性的失调已被证实与癌症有关。回到我们的主题，为什么没有CDK5，只有CDK4/6呢？因为CDK4和CDK6参与调控G1期进展，也就是从上一个有丝分裂结束到DNA合成开始之间的这段时间；CDK4/6抑制剂通过抑制CDK4/6激酶活性，阻断细胞周期G1期的进展，达到抑制肿瘤细胞增殖的作用。而CDK5主要在有丝分裂后的神经元中活跃，不参与细胞周期的调控。那么最后我们留一个思考题，我们的节目之前提过乳腺癌分子分型中的一个关于细胞增殖的标记物Ki-67，那么对于高水平的Ki-67是否更适宜应用CDK4/6抑制剂呢，请把您的观点留在评论区。本期100s就到这里了，我是李静，感谢您的收听，我们下期见。2023-06-2002 min肿瘤界100s肿瘤界100s S1E19：肥胖增加BRCA突变女性乳腺癌风险跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。携带BRCA基因突变的各位女性同志们需要注意了，你需要控制下自己的体重。最近有一篇发在science子刊上的基础研究表明，对绝经后的女性，体重指数 BMI越高，乳腺癌的风险就越大，尤其对于携带BRCA基因突变的女性，这个相关性尤其明显。研究人员检查了这些女性的乳房细胞和组织，发现BMI越高，DNA损伤的程度就越严重，而DNA损伤是乳腺癌发生的第一步。而BRCA的主要作用就是修复DNA，当BRCA基因突变自然就是雪上加霜，屋漏偏逢连夜雨了。RNA测序进一步显示，BMI≥25的BRCA突变携带者的雌激素生物合成相关途径升高，这可能提示过量的雌激素会刺激脂肪微环境，诱导乳腺细胞增殖。研究人员进一步给小鼠投喂高脂或低脂食物，结果也发现高脂饮食的小鼠会更早得乳腺癌。这也佐证了肥胖加速肿瘤论。因此，对BRCA基因突变的女性来说，控制BMI可以降低乳腺癌风险，预防进一步的DNA损伤积累。总之，这个研究结果再次提醒我们，体重管理对女性健康尤为重要，看来爱美不只是颜值身材加分，乳腺癌的风险也会有所降低。本期100s就到这里了，我是李静，感谢您的收听，我们下期见。2023-06-2001 min肿瘤界100s肿瘤界100s S1E18：CAR-T的概念是怎么产生的跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。CAR-T，也就是嵌合抗原受体T细胞，应该在肿瘤界见怪不怪了。CAR-T实现的过程虽然很复杂，但其原理其实很简单，而且早在80年代就提出了这个概念。CAR-T的提出离不开一位以色列免疫学家。他就是齐力格·伊萨哈（Zelig Eshhar）。这位“CAR-T之父”走上免疫之路也是阴差阳错。他年轻时研究蜜蜂，成为蜜蜂专家。导师就让他研究黄蜂，结果被蛰后发生了非常严重的免疫反应，从此他改学免疫。……改行之后的伊萨哈开始研究T细胞，随着他对T细胞认识的逐渐深入，有一天，他脑海中突然冒出一个“T抗体”的概念，也就是通过对T细胞进行生物工程改造来治疗癌症。为什么他会冒出这个灵感呢？伊萨哈在研究T细胞受体时，发现T细胞受体在很多方面与抗体的结构和功能是类似的，两者都可以和抗原结合，只不过抗体可以自由活动，而T细胞受体只能绑定在T细胞表面，好似蜗牛“背了个大大的T细胞”。那么如果把T细胞受体改造一下，用抗体替代T细胞受体，可以像当时已经上市的靶向药利妥昔单抗那样可以和癌细胞结合，从而克服了T细胞受体不能识别癌细胞的免疫逃逸，进而消灭癌细胞。遗憾的是，伊萨哈本人并没有通过临床试验来验证他的概念。本期100s就到这里了，我是李静，感谢您的收听，我们下期见。2023-06-1901 min肿瘤界100s肿瘤界100s S1E17：命运多舛的Mylotarg 吉妥单抗跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100秒，我是主播李静。半个月前的首期节目，我们提到了全球首个ADC药物，Mylotarg（吉妥单抗），今天就来聊聊这个ADC的老大哥。ADC药物一般是一个靶向抗体连接一个细胞毒性分子，形成魔法子弹。吉妥单抗的就是针对CD33的单克隆抗体。CD33是一种细胞表面受体蛋白，表达在髓系细胞上，包括单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和某些类型的白血病细胞。所以特别适宜“识别”髓系白血病细胞。从编号上就不难看出，CD33 发现的比较早，在20世纪80年代就发现了，随后美国的惠氏（Wyeth）就着手研发CD33为靶向药物吉妥单抗，1999年，吉妥单抗就获得了复发或难治性急性髓系白血病的适应症，成为全球首个获批的ADC药物。由于2000年治疗急性髓系白血病的药物非常有限，吉妥单抗凭借26%的应答率，被FDA加速批准上市，用于急性髓系白血病。2004年，惠氏启动了SWOG 106研究，旨在明确吉妥单抗联合化疗治疗急性髓系白血病的生存获益，但是初期结果发现吉妥单抗组有严重的致命性肝损伤，也未表现出明显的生存获益，SWOG 106研究随之提前终止。此时，恰逢辉瑞收购惠氏，辉瑞在2010年6月宣布将吉妥单抗自主撤市，并重新研究。辉瑞首先改进了吉妥单抗的制作工艺，并缩窄了它的适应症，锁定在新诊断CD33阳性急性髓系白血病患者，并使用较低的剂量方案重新进行了ALFA-0701研究，最终在2011年ASH年会咸鱼翻身，惊艳亮相，安全性除了血小板减少外，并没有增加死亡风险。2017年，Mylotarg重新获得FDA批准，用于新诊断CD33阳性急性髓性白血病患者。到此，命运多舛的吉妥单抗的故事就告一段落了。说句题外话，因为CD33还具有调节大脑免疫反应的作用，新近研究还发现，CD33基因突变与晚发性阿尔茨海默病的风险增加相关。本期100s就到这里了，我是李静，感谢您的收听，我们下期见。2023-06-1902 min肿瘤界100s肿瘤界100s S1E16：你知道三百多个CD分子的命名是怎么来的吗？跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。相信很多人跟我一样，上学时免疫学就没学好，对CD4、CD19、CD20傻傻分不清，为什么都叫CD呢？这些编码是依次命名的吗，一共有多少种呢？看了CD的维基百科后我才明白其中的门道。CD是英文Cluster of Differentiation的缩写，中文意思是分化簇。当时检测细胞表面的受体或分化抗原采用的是单克隆抗体结合的方法，也就是制作出一种特定的单抗，能与白细胞表面的受体或抗原结合，那么我们就知道细胞表面有这种蛋白表型，与单抗类的靶向药相似。但细胞表面蛋白种类繁多，不同实验室命名纷乱，不利于学术交流，需要有个统一的命名规则。所以1982年在巴黎举办了一场会议，目的就是给各个实验室搞出来的单抗分个类，同时约定好两个以上实验室检测出同一种表面抗原的，那么大会就给一个CD开头的编号，既指这个抗体，又指细胞上的抗原。这个大会组织方就是人类白细胞抗原国际工作组。这界巴黎会议当场就命名了前15个CD分子，2年后在波士顿又确认10个分子，把序号顺延到了26，截至2016年，已被发现的人CD分子总数锁定在371个。本期100s就到这里了，我是李静，感谢您的收听，我们下期见。2023-06-1901 min
肿瘤界100s肿瘤界100s S1E15：你知道世界上首款化疗药物吗？跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100秒，我是主播李静。世界上首款化疗药物是哪个？答案是氮芥（Nitrogen mustard），氮气的氮，芥末的芥。大家听这个词挺陌生的，如果说环磷酰胺就是从氮芥衍生而来的，可能大家就不太陌生了。要讲明白氮芥，还要先说下芥子气的故事。第一次世界大战中，德国首先在战场上使用芥子气攻击英军，由于它闻起来和芥末很像，所以被称作芥子气。芥子气外号毒气之王，除了呼吸道，皮肤也能吸收，身体失能的同时引起肺灼伤。1943年纳粹德国空袭巴里，摧毁了美国一艘运输舰，船上秘密运载的芥子气被泄露，导致许多船员中毒死亡；尸检发现他们均表现出不同程度的淋巴细胞减少和骨髓抑制。既然芥子气可以降低白细胞数量，那么它是否能抑制住白血病或淋巴瘤患者体内大量增殖的白细胞呢？1946年，耶鲁大学药理学家路易斯·戈德曼（Louis S. Goodman）和阿尔弗雷德·吉尔曼（Alfred Gilman）使用芥子气成功缓解了他们在小鼠身上引入的淋巴瘤。随后，他们在一位放疗无效的非霍奇金淋巴瘤的患者身上，注射了毒性相对较小、与芥子气结构类似的“氮芥”。氮芥由当时的默克公司研制，临床代号“化合物X”。注射10天后，肿瘤神奇的消失了，虽然1个月后患者复发死亡，但证明氮芥是可以治疗血液肿瘤的。如今氮芥仍有使用，用于淋巴瘤及急慢性淋巴细胞白血病，属于非选择性烷化剂。氮芥的作用机制是在细胞和DNA双链之间形成了一种永久的交叉键，就像DNA拉链用针线缝死了，DNA无法正常复制，使得癌细胞不能分裂，从而阻止肿瘤的生长。这下你知道首个化疗药物的来龙去脉了吧。本期100s就到这里了，我是李静，感谢您的收听，我们下期见。2023-06-1602 min肿瘤界100s肿瘤界100s S1E14：传奇抑癌基因P53，从“魔鬼”到“天使”的发现历程跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100秒，我是主播李静。说起肿瘤界最著名的基因，p53是个绕不开的话题。p53的发现并非水到渠成，其实是个偶然，对它的认识也走了一段弯路。故事还要从脊髓灰质炎（也就是小儿麻痹症）疫苗说起。1951年以前，默克公司制作的小儿麻痹症疫苗用的是印度恒河猴，但是整个猴群不幸都被麻疹给感染了，默克公司就转而使用非洲绿猴。后来突然发现，恒河猴有一种被称为SV40的病毒，对恒河猴无害，却对绿猴有致病性，当研究人员把病毒给小鼠注射后发现小鼠居然引发了肿瘤。那么这种病毒为什么会导致癌症呢？普林斯顿的一位叫莱文的分子生物学家发现SV40病毒的T抗原能和血液中的一种蛋白结合，这种蛋白的分子量是53000个氢原子的重量，所以把它命名为p53，p应该是指protein，蛋白的意思。在发现p53最初的10年里，莱文一直认为它是致癌基因，加速了癌症的形成，直到1989年有人在结直肠癌中发现了p53基因的一种变异，才让莱文恍然大悟，p53并不是一个致癌基因而是一个抑癌基因，他被引入歧途是因为早先实验中所用的克隆基因就是这个突变的p53，而正常的p53的本职工作是抑制肿瘤的生长。目前已经明确，在所有恶性肿瘤中，50%以上会出现p53基因的突变。以p53为靶点的癌症治疗目前也还在研制和临床试验之中。本期100s就到这里了，我是李静，感谢您的收听，我们下期见。2023-06-1602 min肿瘤界100s肿瘤界100s S1E13：聊聊早发结直肠癌，常见的肿瘤却在不常见的年龄跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。我最近在科学杂志上看到了一篇名为常见的肿瘤，在不常见的年龄的文章，他介绍了早发结直肠癌的概念，和大家分享一下。有数据显示，自1994年以来，结直肠癌总体的发病率一直在降低，但50岁以下人群的结直肠癌的发病率却以每年2%的增幅在增长。相比于50岁以上发病的晚发急直肠癌，50岁以下发病的结直肠癌还有如下特点：一、最常见的症状就是腹痛和直肠出血，20%有家族史;二、它好发于左侧的结肠和直肠;三、在确诊时基本上就是晚期,细胞的分化程度较差，印戒细胞出现的概率更高;四、少有apc和braf基因突变，TP53突变更为多见。从上述差异可以看出，50岁以下和50岁以上发病的结直肠癌，它可能并不是一种疾病实体。因此，近年来就提出了EOCRC的概念，即50岁以下发病的早发结直肠癌，这也就预示着EOCRC的诊治未来应该是个体化的，而且目前45岁作为筛查的切点应该前移。来自我国的一些研究也发现，相比于晚发结直肠癌，早发患者粪便微生物组成多样性存在显著差异，可能也给早发结直肠癌患者的早期诊断带来了新希望。本期100s就到这里了，我是李静，感谢您的收听，我们下期见。2023-06-1601 min
肿瘤界100s肿瘤界100s S1E12：再说乳腺癌分子分型-basal-like基底样跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。前两天我们讨论了乳腺癌的分子分型，除了Luminal型，还有一种称为Basal-like的分型，中文翻译为基底样，基底样约占所有乳腺癌的10~15%，预后不佳。初次见到Basal，肯定会有所疑问，到底什么是Basal呢？乳腺导管的纵切面一般分为三层结构，感兴趣的朋友可以点开文稿看看示意图。乳腺癌导管这三层由内到外分别为luminal细胞，肌上皮细胞和基底膜，basal就是肌上皮细胞，它看着像上皮但还有具有一些平滑肌的属性，具有挤压导流乳汁的作用。那么basal-like基底样又是怎么回事呢？基底样这个词是2001被首次提出的，用于描述一种特殊类型的癌细胞，他们长得和肌上皮细胞相似，但是在分子层面上表达角蛋白CK 5和CK 17等蛋白，而正常的乳腺细胞并不产生这些蛋白。所以命名上就多了个“样”字。有些人把basal-like和三阴性乳腺癌划等号，其实两者并不是一回事。虽然约80%的基底样乳腺癌是三阴性的，但这两个术语并不完全相互替代。因为三阴患者比Luminal分型的乳腺癌患者更容易早期复发，约40%的基底样乳腺癌患者对化疗显示出惊人的敏感性和高缓解率。本期100s就到这里了，我是李静，感谢您的收听，我们下期见。2023-06-1501 min肿瘤界100s肿瘤界100s S1E11：BCR-ABL融合基因跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。本期主题是BCR-ABL融合基因。上期我们说到费城染色体形成时，9号染色体上的ABL基因和22号染色体上的BCR基因发生了融合，形成了新的BCR-ABL“融合基因”。BCR-ABL融合基因能编码BCR-ABL融合蛋白，这种蛋白质增强了酪氨酸激酶活性，如果酪氨酸激酶一直处于“活跃”状态，就会引起细胞不受抑制的生长，并抑制了细胞凋亡的发生，细胞生长失控，最终导致慢性粒细胞白血病的发生。了解了慢粒的发生机制，那么找到一个能抑制酪氨酸激酶的药物是不是就能控制慢粒？瑞士一家制药公司的研究员尼古拉斯与俄勒冈健康与科学大学布莱恩合作，通过高通量筛选技术，找到了与BCR-ABL蛋白上的活性位置结合的一个分子，学名叫作2-苯胺基嘧啶。这个学名听起来虽然有点陌生，但要说这就是格列卫的前身大家就不陌生了吧。后来研究者通过对2-苯胺基嘧啶进行了一番基团修饰后，药性增加，最终得到了伊马替尼。后面的故事大家都知道了，慢粒已经成为了可以控制的慢性病。本期100s就到这里了，我是李静，感谢您的收听，我们下期见。2023-06-1501 min肿瘤界100s肿瘤界100s S1E10：Ki-67，你真的了解吗跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。昨天我们提到了用来评价乳腺癌细胞增殖活性的Ki-67分子，今天就来说说关于它的故事。Ki-67这个名字初听肯定一头雾水，有没有Ki-66啊？实际上是没有的，Ki是发现它的一座德国实验室的名字，即基尔实验室的前两个字母，67是96号孔板的孔号。96孔板顾名思义，是一块有96个孔的塑料或玻璃板，它是用于高通量筛选、免疫分析、细胞培养等试验常用的反应器。Ki-67是用单克隆抗体识别的方法找出来的，把霍奇金淋巴瘤细胞的细胞核注射到小鼠体内，产生免疫抗体，再用这个抗体去识别样本，发现的幸运儿之一就是Ki-67。那么Ki-67有什么生理作用呢？经研究发现，Ki-67是一种与细胞周期相关的核心蛋白，它可以在细胞周期中所有有丝分裂阶段的细胞核中被检测到，但在G 0期，也就是静止期的细胞核中不表达。所以Ki67常被用作为判断细胞增殖活性的标志。本期100s就到这里了，我是李静，感谢您的收听，我们下期见。2023-06-1501 min肿瘤界100s肿瘤界100s S1E09：说说Luminal型乳腺癌那些事儿跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。乳腺癌的分子分型中有Luminal的称呼，与我们常听的HER2阳性，雌激素受体阳性有什么联系呢，本期我们就来一探究竟。乳腺癌中最常见的就是导管癌，而Luminal的英文意思正是"管腔的","管状的"。没错，Luminal就是指那些起源于乳腺管腔上皮细胞的癌细胞。这类癌细胞正常乳管上皮细胞有一定的同源性，也保留了正常乳腺上皮细胞的某些特征，例如表达雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)等。根据Luminal细胞的分化程度和增殖能力的不同分为Luminal A型、Luminal B型两种主要亚型，这两种亚型占到了所有乳腺癌的70~80%。那么问题来了，A、B两型又有什么区别呢？Luminal A型的特征是雌激素受体和孕激素受体阳性，Ki67指数低，Ki67是一种判断细胞增殖活性的标志物，也就是恶性程度低，我们以后的节目会详细介绍。A型患者是乳腺癌中预后较好的亚型，占Luminal分型的绝大多数。Luminal B型虽然也是雌激素受体和孕激素受体阳性，但Ki67指数偏高，即细胞增殖活性强，生长速度较快，预后略差于Luminal A型，好在比例不高。本期100s就到这里了，我是李静，感谢您的收听，我们下期见。2023-06-1501 min肿瘤界100s肿瘤界100s S1E08：从进化论角度看妇科肿瘤为何高发跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。我们总听说妊娠、哺乳会降低乳腺癌和妇科肿瘤的发生，但各中原因我一直比较迷惑。最近看了一本名为《我们为什么得病》的科普书，作者从人类适应环境变化的角度解释了妊娠为什么会降低妇科肿瘤的风险。与现代人相比，原始女性初潮年龄较晚，绝经时龄也很早，因为营养跟不上、还有严重的寄生虫病；而且妊娠、哺乳次数多且连续，总体经周期不超过150次，而现代的女性的周期数足足是她们的2~3倍。用这种演化的视角看来，女性更适应现代社会的同时，经过300~400次激素过山车之后，生殖系统并没有得到充分休息，妇科肿瘤的发生风险水涨船高也是板上钉钉的事实。每个周期，多种激素将对卵巢、子宫内膜进行过山车式的狂轰乱炸。虽然人体会有一些补偿性的修复机制，但修复工作在设计之初应该是间歇性休息，如果一直在工作，修复机制本身也会受刺激。比如鼎鼎大名的PARP——这是一种叫做“聚合酶依赖性核糖化酶”的蛋白，我们可以把它理解成断裂DNA的拉链修理工，在癌细胞中它不识敌我，会更加勤奋的修复肿瘤细胞的DNA。但如果怀孕，乳腺组织增生并发生变化，成熟度增高，导致乳腺对雌激素的反应性降低，器官得到休息，继而降低女性肿瘤的发生风险。本期100s就到这里了，我是李静，感谢您的收听，我们下期见。2023-06-1501 min
肿瘤界100s肿瘤界100s S1E07：“宇宙无敌”的K药KEYNOTE系列研究编号都到966了跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。这两天被“K药治疗晚期胆管癌取得重大突破”的新闻刷屏了，我们的公众号也转载了相关的研究报道，有兴趣的听众可以关注一下。今天，我也凑热闹聊两句。大多数胆管癌患者发现时就是晚期了，只能依赖化疗。吉西他滨联合顺铂是近十年来公认的局部晚期和转移性胆管癌患者的一线治疗，但中位生存期也只在4.6~11.7个月之间。2022年，TOPAZ-1研究证实上述化疗方案基础上联合PD-L1度伐利尤单抗可进一步延长生存期。但人数不多。这次K药的KEYNOTE-966研究不敢说“后无来者”，但在晚期胆管癌临床研究规模上可以说是“前无古人”了，因为研究共入选全球175个中心的1069例晚期胆管癌患者。与安慰剂组相比，帕博利珠单抗组的中位OS（总生存期）相比安慰剂从10.9个月增加到12.7个月，虽然感觉不多，但帕博利珠单抗组24个月持续缓解的患者比例明显高于安慰剂组，因此免疫治疗的真正疗效显现在长期。既然获益这么显著，那么胆管癌的免疫治疗为什么开展得这么晚呢？首先胆管癌还是小癌种，美国的发病率是1.6/100000，中国是2.6/100000，稍前的临床研究还得先从大癌种开始。其次，胆管癌的肿瘤微环境中存在较多的免疫抑制细胞，因此PD-1或PD-L1可能需要长期的治疗才能重塑免疫抑制微环境，这也是需要长期使用K药后，远期生存获益才能显现的一个注解吧。但是遗憾的是，KEYNOTE-966并没有定义对免疫治疗更有效的亚组人群，例如只入选了10名微卫星不稳定的患者，肿瘤突变负荷也没有相关数据，这也许是K药的一个“小心思”。本期100s就到这里了，我是李静，感谢您的收听，我们下期见。2023-06-1502 min肿瘤界100s肿瘤界100s S1E06：名字怪怪的Claudin18.2蛋白跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。昨天我们谈到了Claudin18.2单抗，今天我们就来说说这个名字怪怪的Claudin18.2蛋白。1998年，日本京都大学的研究员古瀬干夫等人首次在紧密联系的细胞之间发现了一种新蛋白，与当时已知的另一种紧密连接蛋白Occludin不同，他们就借用拉丁词“claudere”，也就是关闭的意思，仿照Occludin，起名叫Claudin，并猜测Claudin可能在细胞紧密连接中起到屏障作用。后来的研究也的确证实了他们的猜测，Claudin蛋白的作用就是其缝合了相邻上皮细胞间或内皮细胞间的缝隙，使之具有屏障功能，同时调控着离子、水、大分子甚至癌细胞的转运。当Claudin变异时，屏障功能降低，组织通透性增加，给肿瘤的侵袭和转移打开了“绿色通道”。除了功能明确以外，人们还发现Claudin并非是一个分子，而是一大类蛋白家族，目前发现了27种，由HUGO基因命名委员予以编号，即从Claudin1到Claudin27，咱们的主角就是Claudin18。那么这个“点2”又是怎么回事呢？原来啊，人类Claudin18基因有两个外显子，因此就产生了两个不同的蛋白异构体，即18.1和18.2。两个亚型具有不同的谱系功能，18.1主要表达于肺组织，而18.2则主要表达在胃肠道。基础研究表明，Claudin18.2蛋白在胃癌、肺癌和胰腺癌中频繁激活并且过表达，因此Claudin18.2也就成了遏制胃肠道肿瘤进展的重要靶点之一，弥补了胃肠道肿瘤靶点少、免疫治疗效果不佳的遗憾。本期100s就到这里了，我是李静，感谢您的收听，我们下期见。2023-06-1302 min肿瘤界100s肿瘤界100s S1E05：SPOTLIGHT研究祭出胃食管结合部腺癌治疗的新兴靶点跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。Lancet 在4月14日公布了SPOTLIGHT研究。研究表明，对于Claudin18.2阳性、HER2阴性、局部进展期不可切除或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌患者，在改良的FOLFOX6化疗方案（叶酸、氟尿嘧啶和奥沙利铂方案）基础上，联合靶向Claudin18.2的Zolbetuximab（佐妥昔单抗）相比安慰剂可显著延长无进展生存期和总生存期，死亡和疾病进展风险降低了25%。Zolbetuximab有望成为该类患者的一线治疗选择。同期述评指出，虽然近期PD-1抑制剂联合化疗使HER2阴性的胃食管结合部腺癌晚期患者的预后有所改善，但其中位总生存期仍不足1年。SPOTLIGHT研究肯定了胃食管结合部腺癌人群中Claudin18.2靶点的治疗意义，但研究中无进展生存期和总生存期曲线仅在6~9个月后开始分离，表明大约20%的患者在受益于Zolbetuximab之前就死亡了。这一现象可能能说明两个问题：1. Zolbetuximab的主要副作用出现在早期，应早干预；2. 另一项有关Zolbetuximab的GLOW研究表明，卡培他滨+奥沙利铂方案基础上，联合Zolbetuximab相比安慰剂生存期曲线分离得更早，因此FOLFOX6方案可能并不是最佳选择。总之，尽管Zolbetuximab在胃癌中的治疗地位还存在一些未解之谜，但Claudin18.2已被明确证实是胃食管结合部腺癌治疗的新兴靶点。本期100s就到这里了，我是李静，感谢您的收听，我们下期见。2023-06-1301 min肿瘤界100s肿瘤界100s S1E04：neural addiction跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。本期主题是 neural addiction。前两天我在 Nature Review 杂志看到了一篇综述，题目是 The neural addiction of cancer，翻译过来就是肿瘤的神经依赖性，我觉得挺有意思，可以分享给大家。公元前400年，希波克拉底和盖伦就提出了癌症和抑郁症有关，病因是体内黑胆汁过量。2000多年以后的今天，受肿瘤土壤、微环境理论的影响，癌症与神经系统的关系再次受到重视。一个比较直观的例子就是癌痛。2013年，第一次在小鼠前列腺癌模型中展示了神经纤维可以生长延伸到肿瘤组织中，并促进癌细胞的生长和扩散。由此，癌症神经科学悄然诞生。神经生长因子在肿瘤中也是过度表达的，因为肿瘤生长和转移需要营养和生长因子，这离不开神经信号的辅助。神奇的是，大脑可以通过神经内分泌等途径，来影响肿瘤的发展和转移。证明大脑和肿瘤之间的作用是双向的。同时，这也给我们治疗肿瘤提供了新的思路。比如，临床前研究就表明，三环类抗抑郁药物可遏制胶质母细胞瘤或乳腺癌组织的生长和扩散。相关的临床研究正在开展。本期100s就到这里了，我是李静，感谢您的收听，我们下期见。2023-06-1301 min肿瘤界100s肿瘤界100s S1E03：BCR-ABL融合基因跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。本期主题是BCR-ABL融合基因。上期我们说到费城染色体形成时，9号染色体上的ABL基因和22号染色体上的BCR基因发生了融合，形成了新的BCR-ABL“融合基因”。BCR-ABL融合基因能编码BCR-ABL融合蛋白，这种蛋白质增强了酪氨酸激酶活性，如果酪氨酸激酶一直处于“活跃”状态，就会引起细胞不受抑制的生长，并抑制了细胞凋亡的发生，细胞生长失控，最终导致慢性粒细胞白血病的发生。了解了慢粒的发生机制，那么找到一个能抑制酪氨酸激酶的药物是不是就能控制慢粒？瑞士一家制药公司的研究员尼古拉斯与俄勒冈健康与科学大学的布莱恩合作，通过高通量筛选技术，找到了与BCR-ABL蛋白上的活性位置结合的一个分子，学名叫作 2 - 苯胺基嘧啶。这个学名听起来虽然有点陌生，但要说这就是格列卫的前身大家就不陌生了吧。后来研究者通过对2-苯胺基嘧啶 进行了一番基团修饰后，药性增加，最终得到了伊马替尼。后面的故事大家都知道了，慢粒已经成为了可以控制的慢性病。本期100s就到这里了，我是李静，感谢您的收听，我们下期见。2023-06-1101 min
肿瘤界100s肿瘤界100s S1E02：费城染色体跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。本期主题是费城染色体1960年，Peter Nowell（彼得·诺维尔）和David Hungerford（大卫·亨格福德）两位医生，他们使用了一种叫做细胞遗传学的技术，对患有慢粒患者的白细胞进行了核型分析。他们发现这些患者的第22号染色体比正常人的要短一小段。后来的实验证明这个变短的22号染色体确实与慢粒有关。这一短小的染色体也就以两位研究者所在地费城命名，即费城染色体。那么为何费城染色体会缩短了？1973年，芝加哥大学的一位学者发现，原来费城染色体所缺失的那一小段，从22号染色体的长臂易位到了9号染色体上，从而首次证明了易位融合是肿瘤发生发展的原因之一。这一肿瘤学史上的重大发现，被人们戏称为“费城掉了的东西在芝加哥找到了”。1985年，科学家通过进一步研究发现，费城染色体形成时，原来9号和22号染色体断裂点上，各含有一个基因，分别是9号染色体上的ABL基因和22号染色体上的BCR基因。本期100s就到这里了，我是李静，感谢您的收听，下次我们接着聊聊BCR-ABL融合基因的故事。2023-06-1101 min
肿瘤界100s肿瘤界100s S1E01：松花江畔学到的血液肿瘤学知识跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。本期主题是松花江畔学到的血液肿瘤知识。 上周我参加了一场血液肿瘤的ADC共识启动会，听马军教授讲了些血液肿瘤的知识，在这里分享给大家。血液肿瘤从1960年发现慢性粒细胞白血病费城染色体标记物后，越来越多地纳入免疫表型、细胞学和分子特征。随之而来的就是靶向、免疫治疗的广泛应用；药物的类型也从小分子到抗体，再到ADC和双抗甚至三抗，血液肿瘤已经进入靶向新时代。其中，ADC药物的研发是从血液肿瘤开始的，以CD33为靶点的ADC很早就问世了，但后来命运多舛，以后的节目我们会详细介绍。此外，马军教授还讲了些血液肿瘤命名的课外知识：我们国家最早不叫血液肿瘤，而是血液淋巴系统肿瘤，因为我国早期还是沿用苏联模式，认为血液和淋巴是两个系统，近几十年才开始与美国体系接轨，使用血液肿瘤hematology的称呼。本期100s就到这里了，我是李静，感谢您的收听，下次我们接着聊聊费城染色体的故事。2023-06-1101 min
Whole Soul School and Foundation#1 Collaborative Spotlight: Joanna Plaza & Lee Peters ~ The Call To Adventure, Freedom, & WorkawaysIn Collaborative Spotlight ~ Episode #1, Whole Soul Mastery collaborates with Whole Soul School and Foundation to spotlight Joanna Plaza and Lee Peters ~ and their incredible adventures. In this podcast, Joanna and Lee share their continued experiences as they live The Call to Adventure and the Hero's Journey in their own ways . . . a calling that led them from their "ordinary lives" in the UK and into deeper exploration, personal growth, and experiential learning in Costa Rica and Mexico. They share their stories, their joys, their challenges, and the gift of workaways (or what they call "learnaways") with listeners seeking inspiration in...2022-03-071h 01
Whole Soul Mastery#1 Collaborative Spotlight: Joanna Plaza & Lee Peters ~ The Call To Adventure, Freedom, & WorkawaysIn Collaborative Spotlight ~ Episode #1, Whole Soul Mastery collaborates with Whole Soul School and Foundation to spotlight Joanna Plaza and Lee Peters ~ and their incredible adventures. In this podcast, Joanna and Lee share their continued experiences as they live The Call to Adventure and the Hero's Journey in their own ways . . . a calling that led them from their "ordinary lives" in the UK and into deeper exploration, personal growth, and experiential learning in Costa Rica and Mexico. They share their stories, their joys, their challenges, and the gift of workaways (or what they call "learnaways") with listeners seeking inspiration in...2022-03-071h 01
One Drop Philippines: Conversations on Mental and Emotional HealthE10: Mental Health Conversations with Steph Naval💚💚💚 This week's mental health conversations is with the awesome @_stephnaval , CEO and founder of @empath_ph. In this conversation, Steph shares with us her go-to protocols for managing mental health, which she calls 911 Self-care List. Learn how you can create your 911 Self-care List for yourself by watching this episode. 💧 If you want to connect with Steph, you may reach her via the following accounts: @_stephnaval @empath_ph PS: Steph and I are currently partnering for a fundraising campaign for @lovedvolunteers, together with @herlightstudios. 😍 Check out my previous post to see how you can participate! Or better yet, just shoo...2021-11-2511 minOne Drop Philippines: Conversations on Mental and Emotional HealthE09: Mental Health Conversations with Gia SantosGia is a successful multipreneur and today, she shares with us her tips on how to manage your mental and emotional health while undertaking several important responsibilities. Additionally, she shares insights on how important it is to let go of control in successfully working with a team para mas maprotektahan ang ating mental health!If you want to work with Gia, you can reach out through her social media profiles:Website: www.engrraketera.comInstagram: @engr.raketeraFacebook: @engr.raketeraEmail: gia@engrraketera.com2021-11-1615 minOne Drop Philippines: Conversations on Mental and Emotional HealthE08: Mental Health Conversations with Dianne De VeraToday's mental health conversations is with the awesome Dianne De Vera, a 3rd year medical student who is also a mental health advocate! In this conversation, Dianne shares with us the importance of serving others as a way to help manage our mental health. On top of that, she shares 7 other tips and strategies to cope and adjust when you're dealing with mental health issues. Tune in to this conversation and share your comments with us! 💚💚💚 . . . #mentalhealthconversations #mentalhealthawarenessphilippines #onedropatatimeph #mentalhealthphilippines2021-11-1017 minOne Drop Philippines: Conversations on Mental and Emotional HealthE07: Mental Health Conversations with Camille Valenzuela🤗🤗🤗I am back with another episode of mental health conversations. This week, I am so excited to share with you my chikahan with @mimitachinita as she shares her best tips and tricks on how to manage mental and emotional health.Have questions for Mimi? Connect with her through the links below:Instagram: @mimitachinitaEmail: mimitachinita@yahoo.comYouTube: https://www.youtube.com/channel/UCREDoKIADdMLFteTB7rDxQQIf you want to be featured in our next mental health conversations, send me an email at doterra.nanay@gmail.com.2021-10-3015 minOne Drop Philippines: Conversations on Mental and Emotional HealthE06: Mental Health Conversations with Libni FortunaFor this week's mental health conversations, the lovely @libnifortuna is going to share with us the importance of showing up for yourself and how you can master showing up for yourself even in difficult times. 🤗Share this or tag your friends who need to hear this!For more tips and strategies on how to manage your mental and emotional health, visit my IGTV or follow One Drop Philippines on Spotify....#mentalhealthconversations #mentalhealthphilippines #emotionalhealthphilippines #doterraphilippines #essentialoilphilippines #mentalhealthstrategies #mentalhealthawarenessph #onedropatatimeph2021-10-2016 minOne Drop Philippines: Conversations on Mental and Emotional HealthE05: Mental Health Conversations with Stephanie Archinas-MurphinStephanie is a licensed family and marriage therapist, and in this episode she is sharing with us her thoughts and observations on mental health in the Philippines, along with her tips and strategies on how we can rise above our mental health issues.To get to know Stephanie more, and learn about the work that she does, click the links below:Kamalayan Podcast: https://open.spotify.com/show/36bIrUfX3fS2WQWNZ0uMTk?si=c5dLKZEYQhek6xOuTWzjyg&dl_branch=1Instagram: https://www.instagram.com/selfawarenesswithstephanie/2021-10-1314 minOne Drop Philippines: Conversations on Mental and Emotional HealthE04: Mental Health Conversations with Coach Charlene Banzal-YuCoach Charl is a digital business coach, and advocates for mental health and women empowerment. Having experienced chronic stress working in the corporate industry for a few years, she started prioritizing her mental health and bringing back peace and clarity into her life. Learn more about Coach Charl's story and tips and tricks in managing mental health in this episode. If you want to work with Coach Charl, you can reach out to her through the following links below: Instagram: https://www.instagram.com/theblessedcoach/Facebook: https://www.facebook.com/theblessedcoach 2021-10-0612 minOne Drop Philippines: Conversations on Mental and Emotional HealthE03: Mental Health Conversations with Venazir Martinez👇👇👇As a street muralist and visual artist, @venazirmartinez has dealt with episodes of mental breakdown in the past. In addition to that, she has also experienced dealing with a best friend committing suicide. 🙁Learn Venazir's tips and strategies on how to improve your mental health here at One Drop's Mental Health Conversations. 💧If you want to learn more about Venazir and what she does, you can connect with her through the links below:Instagram: https://www.instagram.com/venazirmartinez/Email: vhanamartinez@gmail.comIf you want to be featured as a...2021-09-2913 minWhole Soul School and Foundation#3 ~ Global Spotlight: Joanna Plaza & Lee Peters Answer the Call to Adventure & Explore Costa Rica!https://wholesoul.wpengine.com/donate/In Global Spotlight ~ Episode No. 3, Joanna Plaza and Lee Peters join Marie Mohler to share their stories of Living the Rising Hero's Journey! We discuss the process of hearing the call to adventure, leaving "the ordinary world," taking conscious action steps to enter the "new life" that is calling, and crossing the threshold into fully committing to, launching, and living the new life path that was truly calling! There are many emotional, financial, spiritual, and physical aspects to rising in this journey. And we touched on a few of them in this amazing con...2021-09-261h 24One Drop Philippines: Conversations on Mental and Emotional HealthE02: Mental Health Conversations with Izza ArnaezIzza created her own podcast to help people dealing with mental health issues find courage and bravery in their everyday life. Learn more about Izza's inspiring story in this episode. If you want to connect with Izza to learn more, click the links below: Instagram: https://www.instagram.com/izzaintherealworld/ Podcast: https://anchor.fm/izza-arnaez/ If you want to join us as a guest in Mental Health Conversations, send us an email at doterra.nanay@gmail.com.2021-09-2214 minOne Drop Philippines: Conversations on Mental and Emotional HealthE01: Mental Health Conversations with Maxine LaraMaxine is a content creator who was diagnosed with severe clinical anxiety and depression. Learn her story and valuable tips for coping with these mental health issues in this episode.Want to catch Maxine online? Click below:Instagram: https://www.instagram.com/maxinelara/YouTube: https://www.youtube.com/c/maxxiinnneeWant to collaborate and be a guest at One Drop? Email doterra.nanay@gmail.com.2021-09-1517 min
Rockstar VA Society#12: Mental and Emotional Health in VA/FreelancingNo one is exempted from the stresses of daily work, kahit work-from-home pa.
In this episode, we will talk about ways on how you can protect your mental and emotional wellness while working from home as VAs/Freelancers.
Want to join in the fun? Share your thoughts/comments/stories to rockstarvasocietypodcast@gmail.com OR join our Facebook Group: https://www.facebook.com/groups/1279759529085902.
Lastly, reminder narin that I am doing a 3-day FB Live Series next week that will show you ways on how...2021-07-1614 min
Rockstar VA Society#11: How to Market Yourself with Michelle Parayno"Bakit ang hirap humanap ng clients?"
I think dalawa lang yan. Either may mali kang ginagawa sa pagpresent ng sarili mo, o mali ang pinaghahanapan mo.
In this episode, let's focus on the first one!
Michelle Parayno is the Founder and CEO of La Oficina, an online agency that offers HR and Administrative Services, Events Coordination, and Social Media Management. In this episode, Michelle walks us through the different ways on how you can successfully market yourself in front of prospect clients to increase your "hireability" and help you find and attract clients...2021-06-2557 min
Rockstar VA Society#10: How to Maintain Strong Client Relationships with Archie and Grace PinedaPano ba padamihin ang mga kliyente ko para mas dumami din ang kita ko?
If you're struggling to get more VA/Freelancing clients, you definitely need to listen to this episode!
Maintaining good client relationships can not only help you find stability in this industry, it also opens doors for growth in terms of your skills and your income.
Archie and Grace, our Rockstar VAs tonight, share tips and strategies on how to strengthen your relationships with your clients. As you listen, don't...2021-06-1155 min
Rockstar VA Society#9: How to Master Communication with Joan Narciso"Hirap na hirap na ko! Pano ba ko maiintindihan ng client ko?"
Minsan, hindi naman yung English ang mahirap eh. Baka di mo lang talaga alam kung ano ang sasabihin?
No judgement! Ganyan din ako madalas! Kaya saktong sakto tong episode natin tonight para maturuan tayong maging master communicators in our VA/Freelancing jobs.
Joan Narciso is a Rockstar VA who has been working with foreign clients for the past 3 years. She's developed diverse communication strategies to help our Rockstar VAs improve at...2021-05-2858 min
Rockstar VA Society#08: How to Succeed at Multitasking with Ees Wong"Hindi ako magiging successful na VA kasi hindi ako multitasker."
This comment from one of my friends sparked the idea for tonight's episode!
Paano nga ba maging multitasker? At bakit importante ito sa VA/Freelancing? Kailangan ba lahat magaling mag-multitask? Ilan lang yan sa mga tanong na sasagutin namin ni Ees in this unfiltered convo.
Join our convo by sending me your thoughts at rockstarvasocietypodcast@gmail.com. If you have questions in the VA/Freelancing industry that you'd like to get answered, send...2021-05-1442 min
Rockstar VA Society#7: VA/Freelancing 101 Training + Some Fun Stuff!Last weekend was a blast!!!
After months of sleepless nights, I was finally able to launch my VA/Freelancing 101 Training and the Rockstar VA Bootcamp!
What's the Rockstar VA Bootcamp, you ask?
The Rockstar VA Bootcamp is a self-directed training program that lets you learn the fundamentals of becoming a Rockstar VA! Kung ikaw ay nagsisimula pa lamang sa mundo ng VA/Freelancing, or if you are wanting to increase your client-base, this course is perfect for you!
...2021-04-3021 minRockstar VA Society#6 Answering the Most Common VA/Freelancing Questions + Exciting News!"Is being a VA worth it?"
"How do I overcome my fear of applying?"
"How do I find clients?"
"Is it necessary to have a niche?"
...at marami pang iba! Tara at sagutin ang 5 common questions on VA/Freelancing! Learn from my mistakes, my palpak interviews, and my friends' stories that can help you as you enter the VA/Freelancing industry!
Pag narinig mo to, feeling ko mabibitin ka! Kasi nabitin ako! To...2021-04-1616 min
Rockstar VA Society#5: Time Management Tips and Tricks from Pot Ricarro"Di ko alam kung pano pagkakasyahin ang oras ko!"
"How do I handle multiple clients kung isa nga lang ngarag na ko?"
"May homeschooling akong anak tapos wala kaming yaya, kaya ko ba to?"
Walang imposible! That's what I learned from my talk with my lodi Pot in this fun episode! She is a young mother of 2 kids, a wife, and a daughter to a mom with a special diet. She effectively manages these things at home on top of being a VA to...2021-04-0937 min
Rockstar VA Society#4: Get the Right Mindset and Motivation in Working as a VA/Freelancer"I am not good enough!"
"Di ako techy!"
"Wala akong laptop at internet!"
"Hindi ko na kaya yung pinapagawa ng client ko!"
"Pagod na ko!"
I hear you! That's why I am bringing you Abbi, my super motivated VA friend who has done A LOT of amazing things, not just in the lives of the clients she's worked with, but also in helping our fellow Filipinos trying to find WFH opportunities as VAs/Freelancers.
Abbi is one of my lodi...2021-04-0247 min
Rockstar VA Society#03: Conquering Your Fear of Math and Tax with Paula AnchorezKabilang ka ba sa samahang MATHatakutin sa Tax?
Tara at himayin natin yang takot na yan! Learn how to file your taxes independently as a VA/Freelancer from our very first podcast guest (Naks! May guest na!). Paula Anchorez is a rockstar VA who's been doing this for the past 3 years, and she's been more than happy to help us conquer our fears by leading the way!
Here's the link to the BIR forms you need to accomplish BEFORE going to any RDO: https://www.bir.gov.ph/index...2021-03-2626 minRockstar VA Society#2: Busting 7 Myths in VA/Freelancing"Sabi nila pag VA/Freelancer daw........"
What is true or false in the world of VA/Freelancing? Join me in demystifying some of them!
Like this episode? Share your thoughts at rockstarvasocietypodcast@gmail.com. I read every email and make sure to answer your questions the best I can!
2021-03-1921 min
Ideas Inspire InformationShekinah Lee The Mission behind Purposed Joy | Ideas Inspire InformationShekinah breaks down what purposed joy is and and how is became what it is today. She desires to help people to acknowledge mental health by just simply having the conversation.
Purposedjoy.org
Yellowbirdcounseling.com
Instagram: @purposedjoy https://www.instagram.com/purposedjoy/
@__joylee https://www.instagram.com/__joylee/
Purposed Joy on YouTube https://www.youtube.com/channel/UCxZcU4E7VjXER3JP2yRcxVg
purposed joy on Facebook https://www.facebook.com/cultivatepurposeandjoy
https://podcasts.apple.com/us/podcast/ideas-inspire-information/id15178346402021-03-1526 minRockstar VA Society#1: The Origin Story"Oh no, not another podcast!"
Wait lang. Hear me out.
I feel that you NEED this show if you are someone who is: (1) planning to transition to a WFH VA job, (2) planning to specialize and niche down to get more clients, and (3) planning to start hiring your own VAs to achieve time and financial freedom.
Kung G ka, hit mo lang FOLLOW para always in the know!
Thanks and see you next Friday!
Joylee
2021-03-1211 minRockstar VA Society#0: Hello, Rockstar VA Society!This show is created to help Filipino people transition to a quality WFH job that will ultimately help improve their lives. I'm hoping for this show to be a resource for people wanting to jump into the awesome world of Freelancing. Tara!2021-03-0401 min